Сверхэкспрессия BIRC2 может быть главным маркером резистентности к иммунотерапии

Исследователи школы медицины Джонса Хопкинса дополнили сведения о том, что ген, ответственный за отключение естественного клеточного сигнала о «самоубийстве», так же может быть причиной возникновения у клеток рака молочной железы и меланомы резистентности к терапии, которая использует иммунную систему для борьбы с раком. Резюме исследования, проведенного на мышах и человеческих клетках, появилось 25 августа в Cell reports.

Когда ген, называемый BIRC2, резко активизируется, это приводит к синтезу большого количества белка или его «сверхэкспрессии». Это происходит примерно в 40 % случаев рака молочной железы, особенно при более летальном типе, называемом тройным отрицательным, и неизвестно, насколько часто этот ген сверхэкспрессируется в меланомах.

По словам ученых, если дальнейшие исследования подтвердят и уточнят новые результаты, то избыточная экспрессия BIRC2 может стать ключевым маркером устойчивости к иммунотерапии, что еще больше продвинет усилия персонализированной медицины в области лечения рака.

Маркер такого типа может сигнализировать врачам о потенциальной необходимости использования лекарств, блокирующих активность гена, в комбинации с иммунотерапевтическими препаратами, чтобы создать эффективный «коктейль» для терапии рака у пациентов, резистентных к лечению. 

«Раковые клетки используют множество путей для того, чтобы обойти иммунную систему, поэтому нашей целью стал поиск лекарств для дополнения уже используемых сегодня иммунотерапевтических препаратов», — рассказал Грег Семенза, M.D., Ph.D., профессор Института Армстронга в области медицинской генетики, педиатрии, онкологии, радиационной онкологии и биологической химии в медицинской школе Университета Джонса Хопкинса, директор программы по сосудам в Институте Джонса Хопкинса, клеточная инженерия. 

В 2019 года Семенза получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине за открытие гена, который помогает клеткам адаптироваться к низкому уровню кислорода в условиях гипоксии. 

В 2018 году команда Семенза показала, что гипоксия превращает раковые клетки в настоящие «машины по выживанию». Гипоксия способствует включению в раковых клетках трех генов, которые помогают им избежать атак иммунной системы путем инактивирования системы идентификации или сигнала «съешь меня» для иммунных клеток. 

Белок на поверхности клетки, называемый СD47, — это единственный «не ешь меня» сигнал, который блокирует убийство раковых клеток макрофагами. Другие же белки на поверхности клетки — PDL1 и CD73 — блокируют убийство раковых клеток Т-лимфоцитами. 

Наличие таких раковых клеток с увеличенным потенциалом к выживанию может частично объяснить, почему только от 20 % до 30 % онкологических больных поддается лечению, которое повышает способность иммунной системы воздействовать на раковые клетки, — говорит Семенза

Для этого исследования Семенза и его команда проанализировали 325 генов, идентифицированных исследователями из Института рака Даны Фарбер в Бостоне, белковые продукты которых оверэкспрессируются в клетках меланомы и связаны с процессами, помогающими раковым клеткам избегать атак иммунной системы.

Команда Семенза обнаружила, что на 38 из этих генов влияет фактор транскрипции HIF-1, который регулирует клеточную адаптацию к гипоксии, среди этих 38 генов был и BIRC2 (Baculoviral IAP repeat containing 2), уже известный как предотвратитель клеточного «суицида», или апоптоза — вида запрограммированной гибели клеток, которая тормозит неконтролируемый рост клеток, характерный для рака.

BIRC2 также блокирует в клетках секрецию белков, которые привлекают клетки иммунной системы, такие как Т-клетки и естественные киллеры (NK-клетки). 

Сначала, изучая BIRC2 в клетках рака молочной железы человека, команда Семенза обнаружила, что белки гипоксии HIF1 и HIF2 напрямую связываются с частью гена BIRC2 в условиях низкого содержания кислорода, определяя непосредственный механизм увеличения выработки белка гена BIRC2.

Затем группа исследователей изучила, как развивались опухоли у мышей, когда им вводили клетки рака молочной железы человека или клетки меланомы, генетически сконструированные так, чтобы у них имелась небольшая экспрессия BIRC2 или же ее не было вовсе.

У мышей, которым инъецировали раковые клетки без экспрессии BIRC2, опухоли формировались дольше, примерно от трех до четырех недель, по сравнению с типичными двумя неделями, которые необходимы для образования опухолей у мышей.

Также в опухолях, образованных раковыми клетками без BIRC2, наблюдался повышенный в пять раз уровень белка под названием CXCL9 — вещества, которое привлекает Т-клетки иммунной системы и естественные киллеры (NK-клетки) к месту расположения опухоли. Чем дольше формировалась опухоль, тем больше Т-клеток и естественных киллеров было найдено внутри опухоли.

Семенза отмечает, что обнаружение большого количества иммунных клеток в опухоли — ключевой показатель успеха иммунотерапии.

Затем для того, чтобы определить, насколько критическую роль играет иммунная система в замедлении роста наблюдаемой ими опухоли, команда Семенза ввела мышам, у которых не было функционирующей иммунной системы, клетки меланомы без BIRC2 и клетки рака молочной железы.

Они обнаружили, что эти опухоли росли с такой же скоростью, как и обычные опухоли, а именно около двух недель.

«Это свидетельствует о том, что угнетение роста опухоли связано с потерей BIRC2, что влияет на привлечение Т-клеток и NK-клеток в опухоль», — объяснил Семенза. 

В итоге Семенза и его команда сравнили мышей с клетками рака молочной железы человека или меланомы, которые продуцировали BIRC2, и мышей без BIRC2. 

Они проводили мышам с меланомой два типа иммунотерапии, одобренных FDA для лечения людей, и лечили мышей с клетками рака молочной железы одним из иммунотерапевтических препаратов. В обоих типах опухолей иммунотерапевтические лекарства были эффективны только против опухолей, не содержащих BIRC2. 

Экспериментальные лекарства, называемые SMAC-миметики, инактивирующие BIRC2, и другие «антисуицидальные» клеточные белки на данные момент проходят клинические испытания для некоторых типов рака, но Семенза говорит, что эти лекарства не будут эффективными без дополнительных препаратов.

«Эти новые лекарства должны быть очень полезными для улучшения реакции на иммуннотерапевтические препараты у людей с опухолями, имеющими высокий уровень BIRC2», — подытоживает Грег Семенза.