Переход к генотерапии бокового амиотрофического склероза

Мутации в гене супероксиддисмутазы 1 (SOD1) составляют до 20 % случаев наследственного бокового амиотрофического склероза (БАС), этот ген может представлять собой важную терапевтическую мишень. Два новых исследования, опубликованных в журнале «The New England Journal of Medicine», показали, что подавление экспрессии SOD1 возможно, однако требует дальнейшего изучения у людей с SOD1 БАС. 

В первом исследовании ученые использовали антисмысловой олигонуклеотид (АСО) к SOD1 под названием тоферсен (tofersen). «АСО связывается с целевой мРНК и активирует РНКазу Н, которая расщепляет целевую мРНК, — объяснил первый автор статьи Тимоти Миллер. — Так как мутации в SOD1 приводят к усилению токсического действия, то снижение уровня белка SOD1, судя по прогнозам, должно иметь терапевтический эффект». 

В фазу исследования I/II было включено 50 пациентов с SOD1 БАС, 48 из которых полностью завершили курс лечения. Участников распределили случайным образом на группы, получающие лечение тоферсеном (20, 40, 60 или 100 мг) и плацебо; препараты вводились интратекально в пяти дозах в течение 12 недель. 

У пациентов, которые получали самые высокие дозы тоферсена, уровень SOD1 в спинномозговой жидкости был существенно снижен. Исследование не было исчерпывающим для того, чтобы продемонстрировать клиническую эффективность, но, тем не менее, у некоторых из пролеченных пациентов были обнаружены признаки улучшения мышечной силы и мышечных функций. 

«В настоящее время мы изучаем эффективность и безопасность тоферсена в рамках третьей фазы клинических исследований, — говорит Миллер. — В исследовании участвуют пациенты с разной динамикой развития заболевания для того, чтобы мы могли всесторонне оценить потенциал препарата».

Во втором исследовании два пациента с SOD1 БАС получали микроРНК к SOD1, доставляемую в спинномозговую жидкость при помощи аденоассоциированного вирусного вектора (ААВ). «Потенциальное преимущество ААВ-микроРНК перед антисмысловыми нуклеотидами состоит в продолжительности действия, — объяснил автор-респондент Роберт Браун. — АСО необходимо вводить несколько раз в год, в то время как единожды введенная ААВ-микроРНК находится в организме годами». 

Как и другие испытания, это исследование не демонстрирует эффективность терапии, однако у одного из пациентов наблюдалось явное сохранение мышечной силы в одной ноге, а посмертное вскрытие ткани спинного мозга этого пациента показало уровень SOD1 ниже среднего. У обоих пациентов лечение вызвало иммунный ответ, который мог быть ослаблен иммунодепрессантами.

«У пациентов, которые получили самые высокие дозы тоферсена, уровень SOD1 в спинномозговой жидкости был существенно снижен».

«Сейчас мы планируем более масштабное испытание с участием более 30 пациентов», — говорит Браун. — Также мы, вероятно, включим версию нашего протокола иммуносупрессии и в другие исследования с ААВ».