Устойчивость к болезни, индуцированная антибиотиком

Ключевые моменты

• Помимо прямого антибактериального действия, доксициклин способен защитить организм от развития сепсиса.
• Защита от инфекции, опосредованная доксициклином, не зависит от микробиома.
• Ингибирование синтеза белка в митохондриях стимулирует устойчивость к заболеванию.
• Легкие временные нарушения работы электрон-транспортной цепи митохондрий способствуют устойчивости к болезни.

Организмы используют две разные стратегии для ответа на инфекцию: механизмы сопротивления активно уменьшают патогенную нагрузку, а механизмы толерантности, или устойчивости, уменьшают повреждение тканей. Вместе эти стратегии ограничивают тяжесть протекания болезни. Процессы сопротивления и толерантности необходимы для поддержания гомеостаза. Примером нарушения гомеостаза является сепсис, от которого умирает множество пациентов из-за нарушения работы органов и метаболизма, несмотря на уничтожение патогена антибиотиками. Луис Мойта с соавт. в своей статье в журнале Immunity сообщают, что антибиотики тетрациклинового ряда, которые традиционно рассматривались как способствующие сопротивляемости организма благодаря прямому антимикробному воздействию, также могут защищать от сепсиса, запуская механизмы устойчивости.

В исследовании использовалась модель сепсиса, в которой мышей линии C57BL/6J внутрибрюшинно инфицировали устойчивым к тетрациклину штаммом кишечной палочки (TetR). Группа мышей, которой в то же самое время вводили антибиотик тетрациклинового ряда доксициклин, показывала более высокую выживаемость, несмотря на отсутствие различий в бактериальной нагрузке в крови или в тканях. Эксперименты на мышах, у которых полностью отсутствует микробиом, показали, что индуцированные антибиотиком изменения в составе микробиома не могут служить объяснением индуцированной доксициклином защиты при сепсисе, вызванном TetR.

У инфицированных мышей, которых лечили доксициклином, обнаружили пониженное содержание фермента лактатдегидрогеназы — неспецифического маркера клеточного повреждения — а также специфических маркеров повреждения печени и почек. Гистопатологический анализ также показал более слабое поражение тканей печени, легкого и почек. Сходное защитное действие доксициклина было обнаружено также и при гриппе, но не при грибковых инфекциях и церебральной форме малярии. Это позволяет предположить, что механизм устойчивости, которому способствует доксициклин, специфичен только для некоторых видов тканевого повреждения, вызванного определенными патогенами.

Секвенирование тотальной РНК из легких зараженных мышей, показало, что лечение доксициклином значительно изменяет экспрессию генов, связанных с дифференцировкой эпителиальных клеток. В том числе, было обнаружено снижение экспрессии маркеров базальных клеток, что подтверждает предположение о том, что доксициклин способствует дифференцировке и регенерации легочного эпителия. В тканях печени инфицированных мышей доксициклин снижал экспрессию генов, связанных с выработкой коллагена. Таким образом, доксициклин ограничивает фиброзное перерождение печени.

При рассмотрении метаболических изменений во время сепсиса оказалось, что печень зараженных мышей накапливает ацилкарнитины, которые синтезируются в гепатоцитах из свободных жирных кислот перед их транспортировкой в митохондрии. Также в печени этих мышей была снижена экспрессия генов синтеза ацилкарнитинов, таких как Cpt1. Ингибирование фермента CPT1 (карнитин-пальмитоил-трансфераза-1) повышает смертность среди зараженных мышей, а это значит, что нарушение метаболизма липидов является важнейшей особенностью патогенеза сепсиса. Лечение доксициклином частично уменьшало накопление ацилкарнитинов, и это позволяет предположить, что доксициклин может частично разблокировать поступление жирных кислот в митохондрии при сепсисе. Также у зараженных мышей в печени накапливались глюкокортикоиды, а мыши, которых лечили антагонистами глюкокортикоидных рецепторов, или у которых были экспрессированы глюкокортикоидные рецепторы с доминантно-негативной мутацией, хуже выживали. Это согласуется тем, что устойчивость к глюкокортикоидам, является патологической особенностью сепсиса. Лечение доксициклином стимулировало активацию глюкокортикоидных рецепторов, которая во время сепсиса обычно снижена за счет фосфорилирования серина.

Ранее сообщалось, что доксициклин блокирует синтез белков, кодируемых митохондриальной ДНК, что в этом исследовании было подтверждено в отношении белков электрон-транспортной цепи митохондрий (ЭТЦ). Активность комплексов ЭТЦ заметно снижалась после лечения доксициклином без значимых изменений целостности митохондрий или других их функций. У мышей, гетерозиготных (но не гомозиготных) по тканеспецифичному нокауту гена Crif1 в клетках печени, который необходим для работы ЭТЦ, наблюдалась повышенная выживаемость при сепсисе без какого-либо изменения в бактериальной нагрузке.