Как естественный отбор влияет на продолжительность жизни человека
Согласно новой эволюционной демографической модели, влияние естественного отбора не снижается с течением лет. Этот вывод противоречит широко распространенному мнению о том, что с окончанием репродуктивного периода жизни человека снижается влияние очищающего отбора по аллелям генов, которые повышают уязвимость стареющего человеческого организма к таким болезням, как злокачественные новообразования, болезнь Альцгеймера или сахарный диабет.
Недавно пошатнулось предположение о неизбежном снижении влияния отбора с возрастом, выдвинутое в соответствии с классическими теориями старения [1, 2, 3, 4]. У многих видов растений и животных старение вообще не обнаружено [5]. Хотя человек не входит в этот перечень, существуют два социо-демографических фактора, которые могут, в принципе, улучшить физическое состояние пожилых людей при условии удовлетворительного здоровья, давая отсрочку старению. В первую очередь, у мужчин не наступает стерильность после 45 лет, как у женщин в постменопаузе. Это может привести к отбору в пользу мужчин по аллелям генов, способствующих увеличению продолжительности жизни сверх упомянутого возраста у обоих полов [6]. Во-вторых, заботясь о своих молодых родителях, человек улучшает свое собственное физическое состояние. Феномен, описываемый «гипотезой бабушки» [7] применительно к женщинам пожилого возраста, которые помогают детям воспитывать внуков, подпадает под категорию косвенных генетических эффектов (от англ. IGE — indirect genetic effects, КГЭ). То есть, когда существует положительная генетическая корреляция между продолжительностью жизни лиц, осуществляющих уход, и физическим состоянием родственников, получающих этот уход, возможен отбор в пользу более долгой продолжительности жизни [8]. Логично, что эти два фактора могут запускать очищающий отбор против аллелей генов, повышающих чувствительность к болезням позднего возраста (которые снижают выживаемость людей или их способность оказывать помощь). Третий фактор также, вероятно, порождает ковариацию между проявлением болезни и физическим состоянием: чем больше разброс в возрасте начала болезни, тем выше вероятность того, что у некоторых людей болезнь разовьется до окончания репродуктивного периода. Например, рак груди и яичников поражает некоторых женщин в возрасте от 20 лет, хотя средний возраст начала заболевания обычно превышает 50 лет.
В своей работе в «Nature Ecology & Evolution» Pavard и Coste [9] проводят количественную оценку способа, которым эти три фактора модулируют отбор против аллелей генов предрасположенности к позднему началу болезней (АППНБ, от англ. SALODs — susceptibility alleles to late-onset disease). Ученые строят эволюционную демографическую модель, в которой объединяются наследование АППНБ и вероятность выживания, связанная с ними. Хотя это теоретическая конструкция, модель в значительной степени опирается на опубликованные эмпирические и клинические наблюдения для ряда человеческих популяций, генов и заболеваний. Это помогает подкрепить выводы ученых (принимая во внимание допущения модели, что очень четко делают авторы).
Авторами обнаружено, что очищающий отбор может быть на порядок выше, когда отбор в пользу мужчин по продолжительности жизни и/или КГЭ вносит вклад в формирование физического состояния и/или когда учитывается разница в возрасте в начале болезни. Например, модель предсказывает примерно в 100 раз больший отбор (s ≈ 10–2) против варианта гена LRRK2, вызывающего болезнь Паркинсона, когда бабушки заботятся о своих внуках и когда мужчины оказываются фертильными до возраста порядка 70 лет, чем в отсутствие этих факторов (s ≈ 10–4). Схожим же образом отбор по аллелю PSEN2, запускающему болезнь Альцгеймера, изменяется от s ≈ 10–6 до s ≈ 10–3. Важно отметить, что при нескольких реалистичных сценариях три вышеупомянутых фактора приводят к тому, что очищающий отбор превышает порог, ниже которого случайный дрейф генов определяет судьбу аллелей в популяции.
Это исследование имеет важное значение для геномики заболеваний. Результаты его подтверждают, что естественный отбор в более старшем возрасте должен изменить структуру спектра АППНБ с точки зрения как частот, так и эффектов. Как показано на рис. 1, ожидается, что среднее значение полигенного риска для упомянутого заболевания с поздним дебютом (часто основанное на полногеномных исследованиях) будет снижаться с возрастом у выживающих лиц [10]. Это означает, что очищающий отбор будет действовать на состав АППНБ, который изменяется в зависимости от возраста исследуемой когорты (см. ссылку 11 в оригинале статьи). Более медленное снижение отбора, как предполагается в соответствии с результатами авторов, может благоприятствовать генетической архитектуре, характеризующейся более высокой долей аллелей с малым эффектом (рис. 1). Это важно для пресловутой проблемы разделения влияния общих и редких генетических вариантов на сложные заболевания. Чтобы проверить эту гипотезу, будущие разработки модели могут быть направлены на интеграцию различных типов полигенной архитектуры болезни (см. ссылку 12 в оригинале статьи).
Предполагается, что люди с течением возраста заболевают не случайным образом: по статистике, в среднем люди с более высоким ПОРРЗ заболевают в более молодом возрасте, что приводит к более быстрому исключению из популяции аллелей с более значимыми эффектами за счет смертности заболевших людей, что изменяет спектры АППНБ [10, 11]. Как следствие, разница в средних показателях ПОРРЗ между «пораженными лицами» (пунктирная линия) и «все еще здоровыми» группами должна уменьшаться с возрастом [10]. Также показаны два гипотетических сценария действия очищающего отбора на АППНБ (правая ось y, закрашенные кривые). Отбор, который может быть вызван одним или несколькими факторами, описанными в тексте статьи (такими как отбор в пользу мужчин по продолжительности жизни, КГЭ ухаживающих за более старшими родственниками и/или разность в возрасте начала заболевания), будут действовать с различной силой на последующий, специфичный по возрасту, спектр АППНБ в зависимости от сценария. Красная зона отражает возрастную группу, в которой отбор сильнее по первому сценарию, нежели чем по второму, когда АППНБ с сильным эффектом больше влияют на ПОРРЗ. В это же время, обратное утверждение справедливо для голубой зоны. К примеру, серые точки отображают, что отбор снижается к значению s в возрасте 62,5 лет, согласно первому сценарию. Тем не менее, до возраста 70 лет аналогичное значение не достигается, согласно второму сценарию.
Вдобавок, как показывают Pavard и Coste, кривая отбора по возрасту должна варьироваться между популяциями людей в зависимости от их социо-демографии. Таким образом, такие факторы, как продолжительность репродуктивной жизни у мужчин или историческая роль лиц, осуществляющих уход, могут дать важный ключ к пониманию различий между популяциями по генетической архитектуре заболеваний с поздним дебютом.
Переложение в практическую плоскость этого исследования в соответствии с классическими эволюционными теориями старения остается неопределенным. С помощью недавних исследований в области геномики [13] было выявлено несколько генов (например, BRCA1) у людей, демонстрирующих паттерны с предполагаемой антагонистической плейотропией (AП) [2]. Хотя Pavard и Coste не моделировали AП, они, тем не менее, предполагают, что косвенный отбор по АППНБ вследствие феномена «заботы бабушки» может частично объяснить, почему некоторые из этих аллелей не закрепились в геноме (что не противоречит гипотезе, предложенной выше, а именно, что отбор благоприятствует генной архитектуре с участием большего количества аллелей с малым эффектом). Следовательно, расширение модели ученых путем включения в нее отбора по фертильности представляется перспективным способом исследования роли АП в популяциях с различной экологией и выявления аллелей, имеющих эффекты антагонистической плейотропии в современности.
Продолжительность жизни человека в современную эпоху увеличилась за счет повышения доли заболеваний с поздним дебютом. В то же время безудержная урбанизация создает новые факторы стресса, которые вызывают в перспективе новые формы отбора по характеристикам здоровья, обусловленным возрастом [14]. Модели, которые количественно связывают демографию, экологию и отбор по АППНБ в формализированной структуре, как например, модель Pavard и Coste, будут неоценимы в изучении эволюционных процессов, которые могут влиять на качество жизни в пожилом возрасте в будущем.
