Шизофрения — это хроническое психическое заболевание с типичным началом в раннем взрослом возрасте и распространенностью около 1 %. Помимо характерных симптомов психоза (бред, галлюцинации, расстройство мышления), у людей может быть выражена негативная симптоматика (апатия, потеря эмоционального выражения) и когнитивные нарушения. В прошлом люди с шизофренией пожизненно помещались в психиатрические больницы; однако введение эффективных антипсихотических препаратов, начиная с хлорпромазина (торазина) в 1954 году, а затем и Федерального закона о психическом здоровье населения 1963 года, привело к деинституционализации примерно 92 % госпитализированных пациентов к 1994 году. Несмотря на успешность амбулаторного лечения, что должно было способствовать социализации больных с шизофренией, нехватка лечебно-реабилитационных служб, бытовых условий, а также нежелание принимать помощь, привели к высокому уровню бездомности и тюремных заключений среди таких пациентов в США.
 

▶ Может быть интересно: Подкаст «Здравствуйте, вы слышите голоса?»
 

Антипсихотические препараты первого поколения и клозапин

После введения хлорпромазина были разработаны дополнительные антипсихотические средства «первого поколения» (см. приложение); эти лекарственные средства не различаются по эффективности, и, как было установлено, у них присутствует общий антагонизм к D2-рецепторам дофамина, а также побочные эффекты в виде паркинсонизма, акатизий (двигательное беспокойство), поздней дискинезии (хореиморфные движения) и гиперпролактинемии. Отсутствие вариантов для людей, которые не реагировали на антипсихотические препараты первого поколения, задержало разработку клозапина, который был получен в 1958 году из антидепрессанта имипрамина. Впоследствии, у клозапина была обнаружена уникальная антипсихотическая эффективность, но, вследствие побочного эффекта в виде агранулоцитоза (примерно у 1 % пациентов), от его использования пришлось отказаться. Клозапин был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) США в 1990 году для лечения резистентной шизофрении с обязательным мониторингом количества лейкоцитов. Почти у половины пациентов клозапин смягчает проявления не поддающегося лечению психоза, снижает суицидальность и практически не вызывает неврологических побочных эффектов и повышения уровня пролактина.

Антипсихотические препараты второго поколения

Клинические преимущества клозапина подтолкнули исследователей к разработке новых антипсихотических средств. Ранняя гипотеза объясняла уникальную эффективность клозапина благоприятным соотношением антагонизма 5-HT2A-серотониновых рецепторов и D2-рецепторов. С помощью этой модели была получена серия антипсихотических средств «второго поколения» (см. приложение), начиная с рисперидона в 1993 г. В ходе испытания этих препаратов удалось зафиксировать уменьшение неврологических побочных явлений, однако эффективность оставалась такой же, как и у препаратов первого поколения. В ходе исследования CATIE, которое финансировалось Национальным институтом психического здоровья, было обнаружено, что оланзапин, химический аналог клозапина, имеет промежуточную эффективность между клозапином и другими антипсихотическими средствами, в то время как сетевой мета-анализ показал небольшое преимущество в эффективности у действия оланзапина, рисперидона и амисульпирида (который не получил одобрения для применения в США). Использование клозапина и оланзапина ограничено, вследствие побочных эффектов (увеличение массы тела и инсулинорезистентности). Начиная с арипипразола в 2002 г., FDA одобрило использование трех антипсихотических препаратов — частичных агонистов D2/D3-рецепторов; эти дополнительные лекарственные средства второго поколения также снижают риск развития неврологических побочных эффектов. Всего в США доступно 10 нейролептиков второго поколения, эффективность которых схожа, но они существенно различаются по вариациям нежелательных явлений.

Некоторые нейролептики первого и второго поколения доступны в инъекционных формах длительного действия с интервалами между инъекциями от двух до двенадцати недель. Поскольку несоблюдение приема пероральных препаратов (что медработник может не контролировать) осложняет лечение, считается, что эти препараты пролонгированного действия способствуют улучшению результатов терапии. Несоблюдение врачебных назначений может быть следствием нескольких факторов, например, неприятные побочные эффекты, отсутствие совместного принятия решений и понимания пациентом важности лечения. Данные из административной базы исследований показали снижение риска развития рецидива при применении инъекционных лекарственных средств длительного действия. Однако, в рандомизированных испытаниях клиническую пользу выявить не удалось. Возможное объяснение этому — большая приверженность терапии у участников исследований, чем у пациентов, лечащихся в типичных условиях клиники.

Психосоциальные вмешательства

Антипсихотики второго поколения эффективны примерно у 60 % пациентов, из которых шесть подходят для лечения острого психоза и пять — для предотвращения рецидивов. Среди респондентов часть пациентов сохраняют способность функционировать самостоятельно, тогда как другие остаются инвалидами, несмотря на успешный контроль симптомов психоза. Эту остаточную инвалидность связывают с негативной симптоматикой и когнитивными нарушениями, которые отвечают на лечение гораздо хуже, чем психозы. Сохранение инвалидности и снижение качества жизни, а также проблемы, возникающие вследствие плохой приверженности к лечению, вызвали необходимость оказания широкого спектра научно обоснованных психосоциальных услуг, включающих в себя когнитивно-поведенческую терапия, семейное психообразование, обучение социальным навыкам, активное внебольничное лечение, а также поддержку в работе, образовании и быту. 

Этот богатый перечень реабилитационных услуг в сочетании с оптимальной фармакотерапией у людей на ранних стадиях болезни продемонстрировал существенное преимущество (при оценке широкого ряда результатов) над обычным лечением.

Противоречия в медикаментозной терапии

Поскольку отсрочивание начала лечения связывалось с плохими исходами, была выдвинута гипотеза, что некупированный психоз может повлечь за собой стойкие пагубные последствия. Эта гипотеза тщательно не проверялась, поскольку длительные плацебо-контролируемые испытания считаются неэтичными; воздержание от эффективного лечения может продлить дискомфорт и несет риски, связанные с психозом, потенциально ухудшая долгосрочные результаты. Несколько альтернативных объяснений устанавливают связь между отсрочиванием лечения и плохим исходом. К примеру, с большей вероятностью, лечение начинают быстрее у людей с лучшим прогнозом заболевания (острое начало на фоне хорошей преморбидной функции). В другом случае прогрессирование течения болезни, ввиду поздней диагностики, приводит к худшим исходам, что ошибочно приписывается задержке начала лечения.

Долгосрочный эффект от приема лекарственных средств также является предметом дискуссий. Наблюдаемая связь между кумулятивным воздействием антипсихотиков и уменьшением объема мозга приводилась как доказательство их нейротоксического действия, однако с другой стороны нельзя исключать того, что клиницисты назначают более высокие дозы препаратов пациентам с плохим прогнозом. Если длительное лечение нейролептиками уменьшает объем серого вещества мозга, функциональные последствия остаются неизвестными. Поэтому в ходе текущих исследований изучается вопрос о возможном прекращении курса антипсихотиков для улучшения состояния; предварительные данные свидетельствуют, что постепенное снижение дозировок и прекращение приема лекарственных препаратов может принести пользу, как минимум, у 20 % пациентов с ранней шизофренией в ремиссии. Однако риск рецидива может оказаться серьезным и повлечь за собой такие последствия, как заключение в тюрьму, членовредительство и снижение ответа на последующее лечение. Текущие рекомендации заключаются в раннем начале комплексного лечения, недопущении рецидивов и одновременном сведении к минимуму побочных эффектов антипсихотических препаратов.

Альтернативные стратегии по улучшению клинического курса

Клиническая стадия высокого риска или «продромальная стадия» предшествует шизофрении у некоторых пациентов и характеризуется слабостью психической деятельности, а также преходящим психозом либо психозом низкой степени выраженности; эта ранняя стадия была выделена исследователями в надежде предотвратить развитие полного психоза, которое происходит в 36 % случаев. Несмотря на попытки выявления биомаркеров и биологических механизмов прогрессирования болезни, исследователям не удалось продемонстрировать преимущество фармакологического или психосоциального вмешательства над обычным лечением, судя по снижению частоты развития психоза или инвалидности, связанной с высоким риском клинических синдромов, хотя есть свидетельства положительного влияния когнитивно-поведенческой терапии.

Другая стратегия по улучшению лечения направлена на уменьшение неоднородности (влияния аллелей генов на ход развития болезни) путем выявления значимых биологических подтипов. Идентифицировано более 100 аллелей генов, ассоциированных с небольшим риском развития шизофрении. Количество аллелей, оказывающих более значимый эффект, весьма ограничено. В этот процесс вовлечено множество молекулярных путей, включая модуляцию развития нервной системы, иммунного ответа, синаптической целостности и энергетического метаболизма. Хотя воздействие на молекулярные мишени, выделенные на основании индивидуальных аллелей риска развития шизофрении, еще не привели к значимым терапевтическим эффектам, положительная оценка риска полигенных признаков (основанная на нескольких аллелях генов) позволяет выявлять склонных к возникновению заболевания людей и предсказывать реакцию на лечение. Другие стратегии снижения неоднородности включают исследование специфических молекулярных цепочек в ткани мозга с помощью нейровизуализации и идентификации «эндофенотипов», легко измеряемых признаков дисфункции головного мозга, характерных для шизофрении. Специалисты из Национального института психического здоровья составили план для изучения шести областей мозговой функции, относящихся ко всем психическим расстройствам, в соответствии с оценкой генетики, физиологии, поведения и самоотчетных анкет, что основано на факторах развития нервной системы и окружающей среды (система критериев области исследования или RDoC). В соответствии с подходом RDoC, недавно появившиеся методы, основанные на статистических данных, могут оказаться крайне необходимыми для формирования таргетной терапии этого сложного, гетерогенного, нейроонтогенетического нарушения.

Текущая разработка лекарственных средств

В настоящее время несколько моделей определяют разработку методов лечения шизофрении, включая классическую модель нарушения дофаминовой передачи, гипофункцию глутаматергических рецепторов N-метил-d-аспартата, нарушения регуляции баланса «возбуждение/торможение», иммунную дисфункцию и аберрантный прунинг дендритов, но ни одна модель не может в полной мере объяснить этот сложный синдром. Традиционные животные модели шизофрении, которые нацелены на отдельные подтипы рецепторов или имитируют нарушение процессов развития нервной системы, плохо прогнозируемы для открытия препаратов. В исследовании, опубликованном в 2020 году, новый поведенческий подход (протестирован на мышах) привел к разработке препарата с агонистической активностью в отношении следового амин-ассоциированного рецептора 1 (TAAR-1) и рецепторов серотонина 5-HT1. Суть подхода заключалась в выявлении молекул, имитирующих эффекты антипсихотических препаратов. Это лекарственное средство показало эффективность во второй фазе исследования при психозах и негативной симптоматике без значительных неврологических или метаболических побочных эффектов.

Приложение | Одобренные в США антипсихотики

Выводы

Доступные методы лечения изменили жизнь людей с шизофренией, позволив большинству из них жить в сообществе, а многим — обходиться без постоянного ухода. Однако остается множество нерешенных вопросов, поскольку у многих людей наблюдаются симптомы и когнитивные нарушения, не поддающиеся лечению, а побочные эффекты лекарств встречаются крайне часто. Несмотря на стремительное развитие нейробиологии психических заболеваний, разработка методов лечения отстает из-за сокращения инвестиций со стороны промышленности и федеральных источников финансирования. Примеры клозапина и TAAR-1 показывают, что значительные терапевтические достижения вполне возможны и, более того, необходимы, покуда более сложные молекулярные и нейроонтогенетические модели находятся в разработке.