Флуоксетин как стимулятор кодирования системы вознаграждения и наказания в вентральной части полосатого тела

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) используются в качестве препаратов первой линии при лечении нарушений эмоциональной сферы. С момента их открытия многое стало известно об особенностях нейропсихофармакологии этого класса лекарств, который повышает доступность серотонина путем блокирования его обратного захвата через серотониновый белок-транспортер. Однако не совсем понятно, каким образом СИОЗС влияют на активность нейронов, организованных в нейронные цепи, которые контролируют мотивированное поведение [1, 2]. Это оставалось препятствием для их более широкого применения в психиатрии. Pasqueareau с соавт. [3] в журнале Neuropsychopharmacology показали, как лечение флуоксетином изменяет нейронное кодирование паттернов «вознаграждения и наказания», происходящее, предположительно, в средних шипиковых нейронах вентральной части полосатого тела у приматов (ключевой узел нейронных цепочек, лежащих в основе мотивированного поведения) [1, 2, 4]. Флуоксетин изменил нейронное кодирование положительных или отрицательных стимулов подкрепления, что совпало с изменениями в мотивации обезьян. Животные приближались к различным стимулам или же избегали их, так как они предвосхищали вознаграждение или наказание. Эти результаты четко свидетельствуют о том, что серотонин играет важную роль в балансировании активности вентральной части полосатого тела, кодирующего чувство удовольствия.

Обезьянам предназначалось выполнить задание «избегание — приближение», в котором на них воздействовали визуальным стимулом, появлявшимся в начале каждого испытания в одном из двух мест. Обезьяны, основываясь на своем опыте предшествующего задания, делали вывод о том, что каждый стимул связан либо с приятным результатом, к примеру, с каплей сока, либо с неприятным — направленным в морду животного потоком воздуха. Обезьяны могли либо приблизиться к тому месту, где появился стимул, либо избежать его, выбрав другое место. Если обезьяны приближались к визуальному стимулу, они получали связанное с этим подкрепление; если же они его избегали, то ничего не получали. Поскольку терапевтический эффект СИОЗС может развиться только через несколько недель, авторы исследовали реакцию нейронов вентральной области полосатого тела после нескольких недель ежедневного приема препарата. Также с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) ученые определили, в какой зоне мозга уровень серотонина после введения СИОЗС изменился. До действия лекарственного препарата наблюдалась значительная степень связывания конкурентного лиганда ПЭТ (радиофармпрепарата, аналога серотонина — прим. перев.) с серотониновыми рецепторами в вентральной части полосатого тела и миндалине. После введения СИОЗС степень этого связывания уменьшилась.

Pasqueareau с соавт. сравнивали паттерны поведения «приближение или избегание», связанного с представлением условных стимулов, до и после приема СИОЗС. Они обнаружили, что после этого обезьяны чаще и быстрее приближались к стимулам, вслед за которыми следовало вознаграждение, и избегали «стимулов наказания». Также после приема лекарства животные также усерднее работали над заданиями, выполняя значительно больше испытаний за день. При изучении реакции отдельных нейронов вентральной области полосатого тела исследователи обнаружили, что прием СИОЗС изменяет нейронное кодирование, выражающееся в различных валентностях. По сравнению с исходным состоянием, после введения флуоксетина нейрональный ответ на вознаграждение и наказание был более выраженным. Однако нейронные реакции, кодирующие сигнал, усилились при его приеме незначительно. Совместный эффект флуоксетина на поведение обезьян и нейрональное кодирование вознаграждения и наказания в вентральной части полосатого тела поразителен, поскольку позволяет предположить, что с помощью флуоксетина можно лечить депрессию и тревогу, облегчая процесс поощрительного обучения и усиливая поведенческие паттерны «приближения или избегания» на основе подкрепления.

Поощрительное обучение — одно из множества разновидностей процесса обучения, лежащих в основе выработки инструментально опосредованных и Павловских условных рефлексов [5]. В отличие от обучения с подкреплением, в ходе которого должны вырабатываться связи между действиями и результатами, в процессе стимулирующего (поощрительного) обучения происходит модулирование условных реакций в результате изменения влияния, связанного с сенсорными свойствами безусловных стимулов. Например, манипулирование посредством голода или насыщения приведут к усилению или ослаблению определенных ответных действий, связанных с конкретным продуктом питания. Если безусловные подкрепляющие факторы (положительные или отрицательные) после приема СИОЗС в значительной степени проецируются в вентральную часть полосатого тела, стимулирующее обучение [5] может способствовать формированию возможности «предсказывать» наблюдаемые изменения в паттерне «приближение и избегание» в поведении обезьян после приема данных препаратов. Кроме того, поскольку стимулирующее обучение не должно изменять кодирование паттернов поведения «приближение и избегание» в ответ на случайные обстоятельства, стимулирующее обучение также объясняет, почему прием флуоксетина не изменил кодирования визуальных сигналов, служивших надежными свидетельствами получения либо награды в виде сока, либо неприятной струи воздуха в лицо. Уже многое известно о нейрональных механизмах, лежащих в основе поощрительного обучения, однако применение сведений об этом сводилось в основном к описанию процессов зависимости, а не депрессии [5]. Ангедония является основным симптомом депрессии, поэтому важно определить, эффективен ли флуоксетин для снижения выраженности ангедонии, поскольку он восстанавливает баланс активности нейронных цепей, участвующих в процессе стимулирующего обучения.

Pasqueareau с соавт. также обнаружили, что, несмотря на вкрапления в вентральной области полосатого тела, его проекционные нейроны преимущественно кодируют либо положительные, либо негативные (аверсивные) исходы для животного. Большая часть нейронов специфически кодирует аверсивные исходы. Это согласуется с доказательствами того, что вентральная часть полосатого тела содержит смешанные модули валентности. Хотя они более заметны в оболочке прилежащего ядра (nucleus accumbens) [6] и у приматов, все же трудно определить их точное местоположение: в оболочке или же в ядре. После лечения флуоксетином наблюдалось общее увеличение доли нейронов в вентральной части полосатого тела, специфически кодирующих положительные для животного исходы. Таким образом, прием флуоксетина привел к более интенсивному кодированию положительных и отрицательных реакций в вентральной части полосатого тела не только на уровне отдельных нейронов, но и в популяции в целом, по сравнению с исходным уровнем. Скорректированная или слегка смещенная степень кодирования положительных результатов согласуется с ранее полученными доказательствами, свидетельствующими о том, что у человекообразных приматов нейроны вентральной области полосатого тела преимущественно кодируют сигналы, ориентированные на пищу [4, 7]. У людей активация данной области наблюдается в большей степени в ответ на положительное (пищевое) воздействие, нежели чем на аверсивный сигнал [8]. Это может отражать более сильную связь, возникшую после лечения, между аффективной ценностью подкрепления и ее сенсорными свойствами. По крайней мере, это свидетельствует о том, что серотонин в полосатом теле участвует в регуляции аффективного воздействия и, как следствие, стимулирует обучение. В соответствие с этой идеей, сниженная активация вентральной части полосатого тела в ответ на положительные и отрицательные эмоциональные стимулы, у пациентов с депрессией, восстанавливается с помощью лечения СИОЗС [9].

Несмотря на это убедительное доказательство того, что флуоксетин может способствовать улучшению течения депрессии путем модуляции положительных или отрицательных валентностей в вентральную часть полосатого тела, существует важное предостережение. При использовании ПЭТ терапевтическая доза флуоксетина снижала связывание серотонина не только в вентральной области полосатого тела, но и в миндалевидном теле. Как известно, входящие стимулы от базально-латеральной части миндалины к полосатому телу и орбитофронтальной коре необходимы как для стимулирующего (поощрительного обучения), так и для обучения с подкреплением [1, 2, 5]. В более ранних исследованиях изучалось преимущественно то, как передача сигналов от миндалевидного тела к полосатому телу зависит от содержания дофамина [1, 5], но и не рассматривалось, как серотонин может модулировать функционирование полосатого тела в зависимости от изменений в миндалине. Это обширная область для исследований, с учетом того, что СИОЗС могут усиливать дофаминергическую модуляцию поведения [10]. Кроме того, вентральная часть полосатого тела встроена в более широкую сеть, связывающую различные области мозга, которая включает вентральную часть бледного шара, латеральную часть гипоталамуса и паравентрикулярное ядро ​​таламуса. Большая часть этой сети взаимодействует с дорсальным ядром шва, принимая сигналы от него и посылая их в обратном направлении [2]. Очевидно, что существует множество интересных возможностей для установления специфических эффектов флуоксетина и лекарственных препаратов со сходным действием на обработку положительных и отрицательных стимулов в вентральной части полосатого тела и других областях головного мозга.