Вакцины на основе везикул внешней мембраны бактерий против Neisseria gonorrhoeae
Neisseria gonorrhoeae с множественной лекарственной устойчивостью представляет собой проблему для всемирного здравоохранения, и разработка вакцины против нее — важный аспект эффективной борьбы с гонореей. Применение вакцин на основе везикул внешних бактериальных мембран для предотвращения заражения N.gonorrhoeae привлекает особенное внимание ученых, а недавнее исследование с использованием мышиной модели экспериментальной гонококковой инфекции предоставляет новые доказательства в пользу этого метода.
▶ Читайте также: Влияние вакцинации против ВПЧ на заболеваемость раком шейки матки
Гонорея — проблема общественного здравоохранения всемирного масштаба в силу ее широкой распространенности, тяжелых последствий, которые могут возникнуть в результате заражения, и все возрастающих сложностей при лечении форм данной инфекции, вызванных штаммами Neisseria gonorrhoeae со множественной лекарственной устойчивостью [1, 2]. По оценкам, ежегодно фиксируется около 87 миллионов новых случаев гонореи, значительная часть из которых представляет собой бессимптомные формы (которые не диагностируются и, соответственно, не лечатся должным образом) — в особенности генитальные инфекции у женщин, а также ректальные и фарингеальные инфекции у мужчин и женщин [3]. При отсутствии лечения инфекция может привести к серьезным последствиям, включая воспалительные заболевания органов малого таза, неблагоприятные исходы беременности, неонатальные осложнения, бесплодие и повышенный риск заражения ВИЧ [3].
Заболеваемость гонореей повышается во всем мире и, по оценкам исследователей, будет продолжать расти вследствие увеличения числа случаев неэффективной терапии, причина которой — множественная лекарственная устойчивость возбудителя [3]. N. gonorrhoeae выработала резистентность ко всем классам антибиотиков, которые использовались для лечения этой инфекции с 1940-х годов, и поэтому каждые пять — десять лет возникает необходимость обновления схем лечения [3]. Нынешняя проблема антибиотикорезистентности и коварный характер гонококковой инфекции, в результате которого бессимптомно протекающее заболевание может привести к тяжелым последствиям, указывают на то, что разработка вакцины является ключевым аспектом долгосрочного контроля заболеваемости гонореей [1]. К сожалению, созданию вакцины против гонококка препятствовали ряд факторов, в том числе: изменчивость и разнообразие штаммов N. gonorrhoeae, вследствие чего выбор вакцинного антигена являлся проблематичным; отсутствие защитных иммунных реакций после перенесенной инфекции, что означает отсутствие естественного коррелята иммунитета, который можно было бы использовать при разработке вакцины; отсутствие животной модели, в которой имитировались бы все аспекты заболевания и его передачи (поскольку N. gonorrhoeae является облигатным патогеном человека), что усложняет оценку эффективности потенциальных вакцин [2]. Несмотря на эти препятствия, в рамках доклинических испытаний ведется обширная работа по разработке вакцины против гонококков с использованием различных антигенов [2], а на основании нескольких недавних исследований подтверждается возможность создания вакцин на основе везикул из внешних бактериальных мембран (ВВБМ).
Согласно данным эпидемиологических исследований, при использовании вакцин на основе ВВБМ можно достичь умеренной степени защиты против инфекции N. gonorrhoeae; вышеупомянутый тип вакцин против родственных N. gonorrhoeae бактерий — Neisseria meningitidis — уже лицензирован для применения [4–7]. ВВБМ представляют собой небольшие частицы размером ~ 50 нм, которые образуются многими грамотрицательными бактериями в виде «пузырьков» внешней мембраны, несущих ряд поверхностных антигенов. Ретроспективное исследование по типу «случай-контроль», проведенное в Новой Зеландии, показало, что люди, привитые вакциной на основе ВВБМ менингококков серогруппы B MeNZB, с меньшей вероятностью заражались гонореей, чем непривитые лица группы контроля, а прогнозируемая эффективность вакцины MeNZB против N. gonorrhoeae составила 31 % [6]. Более новая вакцина 4CMenB содержит ВВБМ MeNZB, а также три рекомбинантных белковых антигена; антитела, образование которых было индуцировано у людей вследствие введения 4CMenB, оказались способны перекрестно реагировать с N. gonorrhoeae [8]. Согласно этим сведениям, для N. gonorrhoeae все же существуют протективные антигены, а иммунный ответ, вызванный введением вакцины, может сформировать защиту. Несколько исследований [9] и клинических испытаний (таких как ACTRN12619001478101, NCT04415424 и NCT04094883) сосредоточены на разработке вакцин на основе ВВБМ, определении ключевых антигенов в ВВБМ, особенностей формирования иммунного ответа, индуцируемого ВВБМ, а также определении степени потенциальной опосредованной ВВБМ защиты от N. gonorrhoeae.
В недавней статье Маттиаса с соавт. [10], на мышиной модели инфекции нижних половых путей были исследованы вакцины на основе ВВБМ, экстрагированные детергентом (ВВБМэд). Эти ВВБМэд были созданы из штаммов дикого типа или мутантных N. meningitidis (OCh– и ΔABR), в которых путем генной инженерии была проведена делеция или модификация генов основных белков внешней мембраны (БВМ) — PorA, PorB и RmpM, являющихся вариабельными, иммунодоминантными и связанными с уклонением от иммунного ответа. В исходном эксперименте у мышей, иммунизированных вакцинами на основе ВВБМэд без БВМ (но не ВВБМэд дикого типа), на седьмой день было выявлено статистически значимое усиление клиренса от гонококков по сравнению с мышами контрольной группы (на 56 % для вакцин на основе штамма OCh–, на 77 % — для вакцин на основе штамма ΔABR; на 17 % — среди мышей, иммунизированных квасцами, и на 19 % — среди неиммунизированных мышей). Во втором эксперименте у всех мышей, иммунизированных ВВБМэд, на десятый день определялось статистически значимое повышение клиренса гонококков по сравнению с мышами контрольной группы (на 7–72 % — среди мышей, вакцинированных ВВБМэд дикого типа, штаммами OCh– и ΔABR; на 25 % — среди мышей, иммунизированных квасцами, на 33 % — среди неиммунизированных мышей). У мышей, иммунизированных ВВБМэд, ни в одном из экспериментов не наблюдалось воспроизводимого значительного снижения бактериальной нагрузки в сравнении с мышами, иммунизированными квасцами, и сыворотка мышей, иммунизированных вакцинами на основе ВВБМэд, не индуцировала бактерицидную активность против N. gonorrhoeae. Антителозависимая бактерицидная активность сыворотки коррелирует с защитой от N. meningitidis у людей; однако ее роль в защите от N. gonorrhoeae неизвестна. Было высказано предположение, что клиренс гонококков у мышей, иммунизированных вакцинами на основе ВВБМэд, связан с антителами класса IgG в сыворотке крови и слизистой влагалища, которые перекрестно реагировали с N. gonorrhoeae. Однако между двумя экспериментами наблюдалась высокая степень вариабельности антительных реакций, и для лучшего понимания необходимы дополнительные исследования связи между титрами антител и их функциональной активностью и клиренсом гонококков.
Ключевым моментом среди результатов работы Маттиаса с соавт.[10] является то, что удаление генов, кодирующих PorA, PorB и RmpM, из ВВБМэд штамма ΔABR привело к образованию антител, распознающих более широкий спектр гонококковых антигенов, чем ВВБМэд из штамма дикого типа. Вероятно, это объясняет более высокие показатели клиренса гонококков у мышей, иммунизированных ВВБМэд из штамма ΔABR. Кроме того, сыворотку иммунизированных мышей использовали для определения белков перекрестной реактивносиии предполагаемых мишеней вакцины (например, PilQ, MtrE, NlpD и GuaB). Это исследование представляет собой шаг вперед к гонококковой вакцине; однако в нем также подчеркиваются ограничения и вариабельность мышиной модели гонококковой инфекции.
Результаты этой работы снова послужили доказательством того, что вакцины на основе ВВБМ могут обеспечивать формирование защиты от N. gonorrhoeae, и что представление широкого спектра антигенов в виде генно-инженерных вакцин на основе ВВБМ является важным методом в разработке вакцин против таких разнообразных и изменчивых видов, как N.gonorrhoeae.
