Используя передовые достижения протеомики, исследователи из Института Бака и других организаций провели генетическое картирование «интерактома тау». В результате были получены новые сведения о роли тау-белка при нейродегенеративных заболеваниях, которые авторы опубликовали в Cell. Ученые обнаружили, что мутантный тау-белок влияет на функцию митохондрий в нейронах человека. Также авторы выдвигают предположение о механизме высвобождения тау-белка из нейронов и распространения его по всему мозгу — этот патологический процесс в значительной степени коррелирует с прогрессированием заболевания. 

▶ Подкаст по теме: Разбор #18 | Деменция
 

Как заявила Тара Трейси, PhD, доцент Института Бака и ведущий автор работы, понимание механизмов того, что происходит внутри клеток при этом патологическом процессе, служит ключом к открытию новых способов лечения нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, представляющая собой наиболее распространенную таупатию. Трейси выражает надежду, что другие исследователи воспользуются преимуществами данного «интерактома тау» с учетом того, что работа ученых представляет собой обширный и непредвзятый анализ белков, взаимодействующих в клетке с тау-белком и способных участвовать в развитии патологии. 
 

Рисунок 1 | Интерактом тау отображает синаптические и митохондриальные процессы, связанные с нейродегенерацией

Свойства тау-белка

В норме тау-белок связан с микротрубочками, являющимися компонентом цитоскелета клетки. При патологии в результате аномальных химических изменений тау-белок отсоединяется от микротрубочек и прикрепляется к другим тау-белкам, образуя нити, которые, в итоге, соединяются в клубки внутри нейронов. Наличие агрегатов из тау-белка служит одним из признаков болезни Альцгеймера и родственных ей таупатий. 

Как сообщает Трейси, за последнее десятилетие исследователи поняли, что в случае патологии роль тау-белка гораздо более обширна, чем простое влияние на цитоскелет. Его молекулярные взаимодействия оказались более сложными, чем предполагалось ранее. Большое внимание уделялось тому факту, что тау-белок может секретироваться нейронами и распространяться по связанным с ними клеткам, однако точного понимания того, как это происходит и какие именно молекулярные механизмы за это ответственны, не было. Благодаря примененным в ходе данной работы методам удалось провести ранее беспрецедентное динамическое картирование интерактома тау с целью пролить свет на те молекулярные взаимодействия, которые происходят во время секреции тау-белков, и на роль последних в функционировании нейронов и при патологии.

Новые идеи

В ходе работы с нейронами, полученными из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, исследователи показали, что при повышенной активности нейронов секретируемый тау-белок взаимодействует преимущественно с наружными белками синаптических пузырьков, а не с внутренними. Эти везикулы содержат нейромедиаторы, которые высвобождаются в щель между нейронами. Трейси была удивлена этому в контексте биологии тау-белка; она предполагает, что высвобождение, вероятно, происходит за счет ассоциации с комплексом SNARE — белками, которые находятся в пресинаптических окончаниях и необходимы для слияния везикул с плазматической мембраной для выделения нейромедиаторов. По словам Трейси, демонстрация этого потенциального механизма может предоставить информацию для будущих исследований о возможности предотвратить выделение тау-белка из нейронов при патологии, а также его распространение по ткани мозга.

Также исследователи показали, что тау связывается с митохондриальными белками в нейронах. По словам Трейси, по-видимому, такое связывание выгодно, когда тау-белок в норме, но при патологии он нарушает биоэнергетику нейронов, что может быть связано с ослаблением его взаимодействия с митохондриальными белками. Как было показано в нескольких когортах людей, в тканях головного мозга происходило снижение экспрессии генов митохондриальных белков, взаимодействующих с тау, причем оно коррелировало со степенью тяжести заболевания.

Значение при болезни Альцгеймера и других патологиях

В группу таупатий входит несколько клинико-патологических состояний, таких как, болезнь Альцгеймера, прогрессирующий надъядерный паралич, болезнь Пика, хроническая травматическая энцефалопатия, лобно-височная деменция, кортикобазальная дегенерация и постэнцефалитический паркинсонизм. Как заявляет Трейси, миллионы людей по всему миру ныне несут бремя неврологических заболеваний, связанных с таупатией. В таких условиях существует необходимость экстренной разработки методов лечения этих болезней. Трейси выражает надежду, что эта работа поможет значительному продвижению в этой области.