Вакцинация от COVID-19 и менструация

Вакцинация против COVID-19 вызывает незначительные быстропроходящие изменения менструального цикла.

Быстрая разработка безопасных и эффективных вакцин против COVID-19 стала триумфом медицинской науки, однако вакцины работают, только если люди прививаются. Несмотря на массу доказательств того, что вакцинация против COVID-19 не влияет на фертильность, широко распространены заблуждения о том, что такой исход может развиться. Эти заблуждения и стали основным источником нерешительности относительно вакцинации среди молодых женщин. Поскольку программа вакцинации против COVID-19 распространялась и на молодые возрастные группы, некоторые женщины отмечали изменения менструального цикла после нее, и многие граждане сочли эти сообщения тревожными. Для получения надежных данных требовались исследования для информирования медицинских работников и общественности об этих потенциальных побочных эффектах. Существуют сведения о менструальных изменениях в связи с введением различных вакцин, в том числе против патогенов, отличных от коронавируса SARS-CoV-2, поэтому второстепенной целью этой работы является понимание механизмов, посредством которых развиваются данные изменения.

К апрелю 2022 года в систему отчётности о неблагоприятных событиях после вакцинации (VAERS) в США поступило более 11 000 сообщений об изменениях менструального цикла и неожиданных вагинальных кровотечениях после вакцинации против COVID-19 [1]. «Желтая карта» (эквивалентная система в Великобритании) приняла более 50 000 подобных сообщений [1]. Такие банки данных эффективны для выявления четких закономерностей о серьезных, но редких неблагоприятных явлениях, связанных с вакцинацией: благодаря «Желтой карте» удалось выявить редкое нарушение свертываемости крови, индуцированную вакциной иммунную тромбоцитопеническую пурпуру (VITT), что оказалось связано с аденовирусным вектором в составе вакцины, а посредством VAERS удалось идентифицировать миокардит как редкое неблагоприятное явление, связанное с мРНК-вакцинами.

Однако эти системы не предназначены для выявления незначительных побочных эффектов повышенной частоты, которые широко распространены. Поскольку менструальный цикл претерпевает естественные изменения, особая проблема заключалась в определении выраженности этих изменений (если они есть), которые были бы связаны с вакцинацией, а не иными фоновыми событиями.

Благодаря недавним исследованиям удалось проиллюстрировать степень изменений менструального цикла в отсутствие вакцинации. Норвежский институт общественного здравоохранения (NIPH) изучил выборку из 5688 женщин в возрасте от 18 до 30 лет, которые были участниками исследования других побочных эффектов вакцинации против COVID-19. Испытуемых попросили вспомнить и охарактеризовать свои менструальные циклы до и после вакцинации: 37,8 % описали по крайней мере один аспект как отличающийся от нормы (что наблюдалось даже и до вакцинации) [2]. Кроме того, проведенное в США исследование по изучению изменений продолжительности менструального цикла показало внутрииндивидуальное стандартное отклонение продолжительности цикла в 4,2 дня среди непривитых лиц [1]. Это подчеркивает важность формальных методик, включая сравнение невакцинированных групп, для выявления изменений цикла, связанных с вакцинацией.

Результаты этих формальных методик оказались на удивление последовательными и логичными: вакцинация против COVID-19 связана с небольшим увеличением продолжительности менструального цикла, однако это быстро исчезает. В исследовании данных, полученных от 3959 жительниц США, пользующихся приложением для отслеживания менструального цикла Natural Cycles, среди которых 2403 были вакцинированы, а 1556 — нет. Первая доза вакцины не оказала влияния на продолжительность цикла, а вторая оказалась связана с увеличением его длительности на 0,45 дня, а введение обеих доз вакцины в пределах одного и того же цикла было связано с увеличением его на 2,32 дня [3]. Последующее исследование с использованием того же подхода в международной когорте из 19 622 человек, среди которых 14 936 были вакцинированы, привело к аналогичным результатам [4]. Примечательно, что в обоих исследованиях длительность возвращалась к норме в течение двух циклов. Соответственно, данные, полученные от 9652 жительниц США, которые отслеживали свой менструальный цикл в рамках исследования Apple Women's Health Study, свидетельствовали об увеличении продолжительности цикла на 0,5 дня после введения первой дозы вакцины и на 0,39 дня — после второй дозы. Длительность цикла возвращалась к норме во время следующего цикла [1]. В Великобритании, благодаря исследованию проспективно набранной когорты из 79 женщин, которые записывали течение своих циклов в режиме реального времени, также удалось обнаружить небольшое, но значимое увеличение длительности цикла. Однако подобное наблюдалось только в момент того цикла, когда вводилась доза вакцины [5]. Согласно исследованию Nurses' Health Study 3, среди 3858 медсестер из Северной Америки (исследование призвано собирать данные от испытуемых дважды в год), вакцинация оказалась связана с повышенным риском (1,48) сообщений о более длительном менструальном цикле, согласно ответам респондентов в контрольном вопроснике. Однако в ходе последующих наблюдений наблюдаемое разрешалось [6].

Исследование NIPH продемонстрировало, что более выраженные, чем обычно кровотечения чаще всего оказались связаны с вакцинацией: 13,6 % участниц сообщали об этом в период после вакцинации, 7,6 % — до [2]. В ходе британского исследования у 79 испытуемых не удалось обнаружить увеличения объемов менструальных выделений, связанных с вакцинацией [5], хотя это могло быть итогом меньшего размера выборки. Эти противоречивые результаты также могут быть отражением повышенного риска систематической «ошибки памяти» в ходе исследования NIPH. Для решения этой проблемы необходимы такие методы, где сочетались бы большой размер когорты и сбор данных в режиме реального времени.

Учитывая доказательства того, что вакцинация против COVID-19 действительно хоть временно, но изменяет длительность менструального цикла, возникает очевидный вопрос: каким образом? Тип вакцины не влияет на вероятность того, что у женщины изменится время менструального цикла [1, 5–7] или его протекание [5, 7, 8], что позволяет предположить, что наблюдаемый эффект является результатом иммунного ответа на вакцинацию, а не влияния конкретного компонента вакцины. Так, ранее сообщалось об изменениях менструального цикла при вакцинации против брюшного тифа [9], гепатита В [10] и вируса папилломы человека (ВПЧ) [11]. Действительно, еще в 1549 г. врач Ван Чхуан заметил, что прививка от оспы (прим. ред. — аспекты истории вакцины от оспы) может вызвать неожиданную менструацию [12]. В двух исследованиях рассматривалась гипотеза о том, что менструальные изменения после вакцинации против COVID-19 связаны с активацией иммунного ответа, однако результаты были противоречивы. 79 участниц из проспективно набранной когорты в Великобритании описывали общие иммуноопосредованные побочные эффекты вакцины; и связи между степенью побочных эффектов и изменениями продолжительности или течения цикла обнаружено не было [5]. И наоборот, опрос 27 143 женщин показал, что у тех, у кого после вакцинации наблюдались лихорадка или повышенная утомляемость, менструация оказывалась более обильной, чем обычно [8]. У каждой из этих статистических систем существуют недостатки: британская потенциально не способна обнаружить связь, в то время как при опросе участницы должны точно вспоминать пережитые симптомы, а на него потенциально влияет то, что респонденты с большей вероятностью вспомнят другие побочные эффекты, если они заметят изменение менструального цикла.

Были предложены два вероятных биологических механизма, посредством которых иммунная стимуляция может вызывать менструальные изменения. Врожденные иммунные реакции могут временно влиять на гормоны, управляющие менструальным циклом, или они могут воздействовать на макрофаги и натуральные киллеры в слизистой оболочке матки, которые контролируют разрушение и регенерацию ее ткани в ходе менструального цикла (см. рисунок). В поддержку гипотезы о том, что эти эффекты гормонально опосредованы, следует отметить, что у женщин, которые получают экзогенные гормоны яичников (эстроген и прогестерон) в виде комбинированной гормональной контрацепции, с меньшей вероятностью разовьются менструальные изменения после вакцинации [5,7]. Кроме того, время вакцинации в рамках менструального цикла влияет на увеличение продолжительности цикла. Менструальный цикл делится на две фазы: фолликулярную, которая возникает перед овуляцией и которую можно продлить в ходе гормональных изменений, и лютеиновую фазу, которая возникает после овуляции и более постоянна по продолжительности. Если менструальные изменения опосредованы иммунными влияниями контроля гормонов яичников, можно ожидать, что вакцинация продлит фолликулярную фазу. Однако это может произойти только в том случае, если вакцина вводится во время этой фазы. Действительно, исследование Apple Women’s Health Study показало, что увеличение продолжительности цикла связано только с вакцинацией в фолликулярной фазе цикла [2].
 

В пользу гипотезы о том, что вакцинация против COVID-19 влияет на иммунные клетки в слизистой оболочке матки, выступило исследование 27 143 женщин с менструацией, которое показало, что с увеличением возраста риск более сильных кровотечений повышается [8]. Это может подтвердить, что восстановление измененных тканей, опосредованное иммунными клетками в матке, менее эффективное у пожилых женщин, является одним из механизмов увеличения менструальных выделений после вакцинации против COVID-19.

Доказательства существования механизма, лежащего в основе наблюдаемых изменений, таким образом, неоднозначны и могут согласовываться с эффектами, опосредованными как гормонами яичников (влияющими на продолжительность цикла), так и регенерацией эндометрия (влияющими на менструальные выделения). Необходимы дальнейшие исследования, чтобы окончательно определить, какие пути вовлечены в развитие наблюдаемых явлений. Однако теперь, когда существуют доказательства того, что вакцинация против COVID-19 связана с менструальными изменениями, проведение более активных исследований, в ходе которых отслеживался бы уровень гормонов в крови до и после вакцинации и исследования иммунных клеток из биоптатов эндометрия или менструальной жидкости, вполне оправдано.

Влияет ли инфекция SARS-CoV-2 на менструацию? Сама суть вакцинации против COVID-19 позволяет проводить исследования, в которых отслеживаются показатели протекания менструального цикла до и после введения вакцины. Однако сложнее отследить процесс в случае инфицирования вирусом, потому что ее развитие непредсказуемо и может длиться дни или недели, а многие люди могут быть не осведомлены о том, что они заражены, что затрудняет определение неинфицированной группы контроля. В проведенных исследованиях начала пандемии от 15 до 25 % женщин сообщали об изменениях менструального цикла после заражения SARS-CoV-2. Однако одно исследование проводилось на людях, которые были госпитализированы с COVID-19, другое — на людях с постковидным синдромом, и ни в одном из них не использовалась группа контроля (условно здоровые), поэтому эти оценки, вероятно, завышены [13–15]. В ходе недавнего исследования Nurses’ Health Study 3 не удалось обнаружить влияния инфекции SARS-CoV-2. В данном исследовании сравнивались продолжительность и регулярность менструального цикла, о котором женщины сообщали сами в период с 2011–2016 гг. и аналогичные данные за 2021 год. Однако время проведения опросов (не сразу до и после введения вакцины) и относительно жесткая форма, которая ограничивала участников в широте ответа, затрудняют способность этого исследования обнаруживать небольшие или временные эффекты [6].

Тем не менее, существуют более важные уроки, которые можно извлечь из полученных сведений. Больше чем у половины населения планеты (женщин) хоть раз в жизни случается менструация, однако данные о влиянии на последнюю редко собираются в ходе испытаний вакцин. Данный подход должен претерпеть изменения — не в последнюю очередь для того, чтобы продемонстрировать уверенность в том, что разработчики вакцин серьезно относятся к этой сфере общественного здравоохранения. Кроме того, определенные сведения могут быть получены только в ходе рандомизированных контролируемых испытаний. Подход с использованием приложений для отслеживания протекания менструального цикла оказался эффективным по причине доступности больших объемов данных, а их сбор в режиме реального времени снижает вероятность искажений при записывании воспоминаний и предвзятости при подборе испытуемых. Однако пользователи приложений не являют собой репрезентативную выборку относительно всего населения мира, потому что они представляют собой, как правило жителей стран с высоким уровнем дохода, где преобладают молодые белые люди с образованием [1, 3, 4]. Пользователи вышеупомянутых приложений также осведомлены о вакцинации, что может повлиять на их восприятие многих аспектов, касающихся менструации, являющихся частично или полностью субъективными, как например, менструальные выделения, боль и симптомы предменструального синдрома (ПМС). Включение слепой контрольной группы в испытаниях вакцины исключает эти проблемы. Однако также присутствуют и определенные возможности. Недавний прогресс в определении влияния вакцины на менструальный цикл открывает несколько направлений для исследований. Вакцинация планируется и проводится в определенный момент времени, а поэтому, следовательно, могут быть набраны лица, которые уже планируют получить дозу вакцины, что позволяет обойти этические проблемы, связанные с иммунной стимуляцией участников исключительно в экспериментальных целях. Эти люди могут участвовать в исследованиях не только для точного определения того, какое влияние иммунная стимуляция оказывает на репродуктивные параметры женщин, но и для решения противоположного вопроса: как та или иная фаза менструального цикла и использование гормональной контрацепции влияют на иммунный ответ? Наконец, появилась возможность добиться реального прогресса в традиционно малоизученной области.