Как артериальное давление, гликемия и функция почек влияют на эластичность артерий

Сердечно-сосудистые события прогнозируются по ригидности стенок артерий, которая связана с клиническим течением атероматоза. Каротидно-бедренная скорость распространения пульсовой волны (СРПВк-б) — золотой стандарт для количественной оценки степени ригидности артерий; метод неинвазивный. Артериальная ригидность — это процесс постепенных изменений артериальной стенки в ходе старения. Постепенно происходит утрата ее функций, необходимых для адекватного транспорта крови по сосудам. Преимущественно причинами ригидности являются фиброз, воспаление, кальцификация, усиление оксидативного стресса. Эти процессы способствуют уменьшению количества эластиновых волокон в стенке сосуда и увеличению содержания коллагена, а также изменению их молекулярного взаиморасположения.

Предполагают, что повышенная ригидность артерий приводит к более быстрому распространению пульсовых волн и, следовательно, к появлению отраженных обратных пульсовых волн в области корня аорты уже в конце систолы (вместо диастолы). Это ведет к повышению центрального аортального систолического давления, уменьшению диастолического давления и, следовательно, увеличению пульсового давления. В свою очередь, это приводит к увеличению систолической постнагрузки левого желудочка, что повышает потребность миокарда в кислороде и одновременно снижает коронарное перфузионное давление в диастолу, вследствие чего снижается снабжение миокарда кислородом. Считается, что гипергликемия, почечная недостаточность и повышенное артериальное давление увеличивают ригидность стенки артерий [1, 2]. Однако почему у почти здоровых людей повышается ригидность сосудистой стенки? Какую роль в этом процессе играет взаимодействие гликемии и преждевременной дисфункции почек? Пока эти вопросы остаются без ответа.

В ходе настоящего исследования Делиалис с соавт. наблюдали связь между повышением уровня глюкозы в плазме натощак (ГПН) и более высокими значениями СРПВк-б. Кроме того, было обнаружено, что функция почек, которая оценивалась по скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и ее фракционному снижению спустя 66 месяцев наблюдения, напрямую коррелирует с ригидностью артерий, оцениваемой по СРПВк-б, и ее фракционным изменением при последующем наблюдении у лиц среднего возраста без диагностированных сердечно-сосудистых заболеваний, хронической почечной недостаточности или диабета. Однако данная корреляция не была обусловлена изменениями уровня глюкозы в плазме натощак (ГПН) после проведения медиационного анализа (рис. 1). Таким образом, авторы полагают, что влияние уровня глюкозы в плазме натощак на СРПВк-б, по-видимому, опосредовано изменениями СКФ [3]. Бесспорно, нефропатия — одно из основных микрососудистых осложнений гипергликемии при диабете с неуклонным развитием альбуминурии и, как следствие, хронической болезни почек [4]. Предполагается, что почечная недостаточность повышает ригидность стенок артерий. Ведущими механизмами развития последней называют: 

1. Хроническое воспаление, что приводит к выделению цитокинов (в первую очередь, ФНО-α и интерлейкина-6). Цитокины нарушают физиологическую функцию антиоксидантных путей, таких как система эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS). Оксидативный стресс влияет на эндотелиальную дисфункцию, и в конечном итоге из-за ингибирования выделения NO растет ригидность артерий. Кроме того, оксидативный стресс приводит к пролиферации гладкомышечных клеток сосудов (ГМКС) и выработке металлопротеиназ, вследствие чего увеличивается содержание коллагена в стенке артерий. Следует отметить, что усугубляет оксидативный стресс также и гипергликемия. Поэтому это может быть одним из механизмов, с помощью которых почечная дисфункция влияет на ригидность артерий у пациентов с гипергликемией.
2. Повышение концентрации в крови молекул, вызывающих кальцификацию сосудов, например, фосфатов.
3. Считается, что повышенное содержание мочевой кислоты (наблюдаемое также при сахарном диабете) способствует повышению ригидности артерий. Считается, что мочевая кислота усиливает оксидативный стресс, а также стимулирует выработку ангиотензина II.
4. Усиленный синтез конечных продуктов гликирования (AGE — от англ. advanced glycation end-products), предрасполагающих к повышению ригидности артерий за счет ингибирования выделения eNOS. Интересно, что повышение содержания AGE было описано у пациентов с почечной недостаточностью даже без сопутствующего диабета. Таким образом, синтез AGE может также служить объяснением косвенному влиянию гликемии на ригидность артерий при изменении почечной функции, как это наблюдалось в настоящем исследовании.
5. Повышенное содержание эндотелина, что обнаруживается при хронической болезни почек, также участвует в развитии ригидности артериальной стенки.
6. Образование комплексов уремических токсинов с белками приводит к пролиферации ГМКС, нарушению функции эндотелия и увеличению выраженности окислительного стресса. В частности, эти токсины и п-крезилсульфат участвуют в повышении жесткости артерий.
7. Усиленный оксидативный стресс, вызванный почечной дисфункцией, может способствовать увеличению продукции окисленных ЛПНП (ЛПНПокс, липопротеиды низкой плотности). Это установленный фактор риска развития ригидности артерий [4,5, 6].

В настоящем исследовании Делиалис с соавт. продемонстрировали, что глюкоза плазмы натощак, гликозилированный гемоглобин (HbA1C) и показатели инсулинорезистентности коррелируют с СРПВк-б даже после поправки на систолическое артериальное давление (САД), возраст, пол, курение, концентрацию липидов в крови и прием кардиопротекторов. Действительно, во многих исследованиях была продемонстрирована связь между ригидностью артерий и уровнем глюкозы натощак среди лиц, не страдающих диабетом. В частности, исследования на здоровых испытуемых показали связь между СРПВк-б, ГПН и HbA1C. Напротив, в исследовании Asklepios не наблюдалось значительной корреляции между ригидностью артерий и уровнем глюкозы [7]. В текущем исследовании Делиалис с соавт. описали значимые корреляции между:

1. ГПН и СКФ,
2. СКФ и СРПВ соответственно (оба показателя корректировались с учетом САД, пола).

Эти результаты согласуются с работами, где подтвердилась значительная корреляция между содержанием глюкозы и СКФ. Приведенные выше данные свидетельствуют о том, что в норме уровни глюкозы частично регулируются почками [8]. Кимото с соавт. также сообщали о независимой связи ХБП с ригидностью артерий у 434 пациентов с СД 2 типа и 192 здоровых лиц группы контроля [8]. Таким образом, в нескольких исследованиях показана связь концентрации глюкозы в крови с функцией почек, о чем сообщают Делиалис с соавт.

Следует отметить, что Делиалис с соавт. также обнаружили взаимосвязь между САД, СКФ и СРПВ. Авторы сообщают, что в их исследовании как СКФ, так и САД, напрямую связаны с СРПВ. Кроме того, они обнаружили, что связь между относительным изменением СКФ и СРПВ была опосредована соответствующим изменением САД. Относительное изменение СРПВ напрямую коррелирует с относительным изменением СКФ. И наоборот, относительное изменение САД коррелировало с изменениями СКФ при последующем наблюдении, уже через соответствующие изменения СРПВ. Согласно вышеуказанным данным, возникает порочный круг со следующими звеньями: повышенное систолическое артериальное давление, повышенная ригидность артерий и почечная дисфункция. Следовательно, повышенная ригидность стенки артерий может опосредовать почечное повреждение (являющееся следствием артериальной гипертонии). Гипертензия — один из основных факторов старения сосудов. Это работает и в обратную сторону [8]. Согласно исследованиям, не только гипертензия участвует в быстром прогрессировании ригидности артериальной стенки, но и само повышение ригидности ведет к гипертензии [9, 10]. Кроме того, результаты исследований подтверждают гипотезу о том, что почечная ткань может повреждаться как из-за повышенного артериального давления, так и из-за ригидности артерий. Эти исследования также предоставляют доказательства того, что СРПВ и ПД (пульсовое давление), маркеры артериальной ригидности, являются надежными предикторами почечной недостаточности, развивающейся по причине нарушения микроциркуляторного русла почек. Было установлено, что СРПВ является маркером-предиктором сердечно-сосудистых катастроф у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, а улучшение состояния стенки аорты (т.е. снижение ее ригидности) было связано с меньшим количеством таких катастроф [11]. Оказалось, что более высокая СРПВ была связана с повышенным пульсовым давлением в сосудах почек (по фазово-контрастной МРТ) с одновременным уменьшением объема крови, проходящего через почечные артерии. Причиной этого было увеличение сопротивления почечных артерий. Таким образом, повышенное сопротивление почечных артерий может опосредовать эффект ригидности аорты на почки [10].

Кроме того, исследования показали, что среди пациентов с почечной недостаточностью, достигших значительного снижения как АД, так и СРПВ, наблюдалось меньше сердечно-сосудистых катастроф по сравнению с теми, кто контролировал только АД [10]. Эти данные подтверждают пагубное влияние ригидности артерий на функцию почек и связанное с этим увеличение сердечно-сосудистого риска. Исходя из физиологии мы помним, что выносящие артериолы оказывают меньшее сопротивление, чем приносящие, что создает градиент давления в клубочках. Кроме того, значение ПД в клубочках относительно высокое: почти 60 % от системного. Следовательно, клубочковая фильтрация сохраняется постоянно, но и капилляры клубочка могут повреждаться пульсирующим давлением. Ауторегуляция почечного кровотока происходит за счет мышечного тонуса приносящих артериол и тубулогломерулярной обратной связи. Тем не менее согласно данным исследования, устойчивое повышение ПД влияет на миогенный тонус приносящих артериол и, таким образом, приводит к нарушению почечной гемодинамики. Кроме того, как оказалось, ПД связано со степенью протеинурии и значениями креатинина [10]. Однако влияние ПД на СКФ не рассматривалось в текущем исследовании [3].

Обобщая можно сказать, что почечная дисфункция может опосредовать влияние гликемии на ригидность артерий за счет усугубления оксидативного стресса, образования AGE и продукции уремических токсинов. Также похоже, что связь почечной недостаточности и ригидности артерий является двунаправленной: повышение ригидности артерий может повредить микроциркуляторное русло почек и повысить сопротивление почечных артерий независимо от уровня давления. Однако для определения точной причинно-следственной связи между функцией почек, эластичности артерий, систолическим артериальным давлением и гликемией, особенно среди здоровых людей, необходимы дальнейшие исследования.