Темная сторона посменной работы: смещение циркадных ритмов и скелетные мышцы
В промышленно развитых странах на кризисном уровне находятся случаи кардиометаболических заболеваний, в том числе сахарного диабета 2-го типа, ожирения и метаболического синдрома. Смещение циркадных ритмов, вызванное нашей современной 24-часовой культурой работы и позднего приема пищи, чрезмерного воздействия света в ночное время и недостатка сна, увеличивает риск развития этих расстройств. В частности, посменные работники, которые регулярно подвергаются этим условиям, представляют собой особую, очень восприимчивую к заболеваниям группу населения. Однако механизмы, объясняющие, как смещение циркадных ритмов может участвовать в развитии этих заболеваний, до сих пор остаются неясными.
После открытия первых «часовых» генов и их функций в конце 1980-х годов ученые начали неустанные изыскания в области значения циркадных ритмов в нормальной физиологии и развитии заболеваний. Циркадные часы — это внутренний, автономный, почти 24-часовой механизм отслеживания времени, который предугадывает ежедневные сигналы окружающей среды (так называемые Zeitgebers), такие как свет, питание и физические упражнения, для регуляции физиологии. Главные циркадные часы, расположенные в супрахиазматическом ядре, подают сигнал периферическим часам по всему телу о необходимости поддержания гомеостаза посредством скоординированной экспрессии факторов транскрипции основных часов BMAL1 и CLOCK. Гетеродимеры BMAL1 и CLOCK могут индуцировать экспрессию собственных репрессоров (белков CRY и PER), образуя петлю транскрипционно-трансляционной обратной связи, или могут генерировать тканеспецифические циркадные сигналы путем взаимодействия с тканеспецифичными транскрипционными факторами, такими как MYOD1 в скелетных мышцах.
Первые транскриптомные данные о циркадных изменениях в экспрессии генов (выходных показателей циркадных часов) в скелетных мышцах появились в 2007 году. С тех пор благодаря исследованиям на моделях грызунов стало известно, что в скелетных мышцах изменение экспрессии генов основных часов, таких как Bma1, из-за смещения ритма внешних сигналов или генетических манипуляций приводит к нарушению метаболизма глюкозы и резистентности к инсулину. Однако доказательств того, что подобные метаболические нарушения может вызывать изменение циркадных ритмов в скелетных мышцах человека, было мало, пока более десяти лет спустя Уэферс с соавт. не изучили эффекты при моделировании посменной работы у 14 здоровых молодых людей, работающих не посменно. В этом рандомизированном перекрестном исследовании участники проживали в камере с респирометром, в которой имелась кровать, туалет и бытовые предметы, на которых не отображалось время суток. Участникам контрольного протокола было предписано 8 часов сна с выключенным светом с 23:00 до 7 утра в течение 3,5 дней. У тех, кто участвовал в протоколе смещения, первый день состоял из нормального режима поведения и сна (с 23:00 до 7 утра), но циркадное смещение было наложено на второй день путем смещения их поведенческого цикла на 12 часов, в результате чего к окончанию протокола на четвертый день 19:00 стало для участников утренним временем. У всех участников после выключения и включения света в последний раз по протоколу были взяты образцы крови и мышечной биопсии; чувствительность к инсулину оценивали после биопсии с использованием гиперинсулинемически-эугликемического клэмпа.
После кратковременного смещения циркадного ритма скелетные мышечные ткани участников в целом сохраняли суточный паттерн экспрессии генов основных часов, аналогичный таковому у участников контрольного протокола, таким образом, не адаптируясь к новому поведенческому ритму дня и ночи в течение трехдневного экспериментального периода. Однако у участников с нарушением координации произошли глубокие метаболические изменения. На транскриптомном уровне активировались пути метаболизма жирных кислот, — например, опосредованные рецептором, активирующимся пролифератором пероксисом; это указывает на то, что на клеточном уровне в скелетных мышцах может существовать конкуренция за субстраты. По сравнению с контрольными условиями, в плазме наблюдалось повышение уровня свободных жирных кислот и более низкий уровень триглицеридов. У участников протокола смещения также происходило снижение чувствительности к инсулину из-за нарушения неокислительного удаления глюкозы, о чем свидетельствует повышенный уровень глюкозы в плазме натощак. Кроме того, при смещении циркадного ритма было зарегистрировано увеличение скорости метаболизма во время сна. В совокупности эти результаты предварительно указывают на то, как хроническое воздействие этих состояний может увеличить риск развития метаболических нарушений, таких как сахарный диабет 2-го типа и ожирение.
Примечательно, что результаты этого исследования ограничены лицами мужского пола. Когда та же группа исследователей провела другое исследование по моделированию сменной работы, резкое смещение циркадных ритмов привело к расходящимся фенотипам энергетического гомеостаза у мужчин и женщин, которые, вероятно, опосредованы разными путями. Действительно, исследование Андерсона с соавт., проведенное в 2023 году, показало, что мыши-самки были более устойчивы к хроническому дисбалансу циркадных ритмов по сравнению с самцами, и этот результат был отражен при исследовании женщин, работающих посменно, с использованием данных Британского биобанка.
Таким образом, Уэферс с соавт. подчеркнули критическую роль циркадных часов скелетных мышц в ответ на модель посменной работы у людей. Однако их работа также поднимает важные вопросы, касающиеся возможности сексуально-диморфных реакций на смену работы скелетных мышц, а также долгосрочных метаболических последствий такого рабочего распорядка. Будущие исследования должны определить, может ли время приема пищи или физических упражнений быстро привести периферические циркадные часы в соответствие с новыми циркадными графиками, чтобы смягчить метаболические последствия посменной работы. Кроме того, есть возможности изучить влияние посменной работы на хронобиом и разработать новые хронотерапии и вмешательства, направленные на пагубные метаболические последствия нарушения циркадных ритмов.
