Бальзам — на душу, а ГАМК — на сердце

ГАМК (гамма-аминомасляная кислота) выполняет ключевую функцию торможения в ЦНС, снижая возбуждение нейронов. Недавно Liang и соавторы обнаружили ГАМК-ергическую систему в атриовентрикулярном (AV) узле (АВУ) сердца, функцию определили как обеспечение задержки генерации импульса, которая поддерживает скоординированное и последовательное сокращение предсердий и желудочков, тем самым предотвращая фатальную аритмию.

Открытие ГАМК в 1950 году оказалось прорывом в понимании системы торможения в ЦНС, способствуя созданию медикаментов группы бензодиазепинов, смягчающих перевозбуждение нервной системы. ГАМК действует в пре- и постсинаптических окончаниях путем связывания с ионотропным ГАМК_А рецептором (ГАМКаР) или связанным с G-белком ГАМК_B рецептором (ГАМКвР), активация которых приводит к гиперполяризации клетки и нейтрализации перевозбуждения нейронов. Несмотря на существенный прогресс в изучении ГАМК-ергической системы, у нас нет четкой картины ее работы за пределами ЦНС

В сердце расположены специализированные клетки-генераторы потенциала действия (ПД), пейсмейкеры. АВУ — компонент проводящей системы сердца, расположенный внутри атриовентрикулярного соединения (atrioventricular junction) в правой стороне сердца. Помимо проведения ПД из предсердий в желудочки, АВУ поддерживает ритм сердца при нарушении работы синоатриального узла. Ключевой особенностью для АВУ является замедленное проведение и долгий рефрактерный период. Вместе они создают необходимую задержку для скоординированного и последовательного сокращения сердечной мышцы, предотвращая аритмию. Задержка обеспечивается структурой ионных каналов АВУ и межклеточных соединений. Замедлению проведения ПД способствуют также малый диаметр пейсмейкеров АВУ, их расположение и наличие макрофагов с фибробластами. Медленная генерация ПД в пейсмейкерах обусловлена сдвигом ионных каналов от «быстрых» Na⁺ в сторону «медленных» Ca²⁺, а также преобладание экспрессии «медленной» версии коннексина над «быстрыми» версиями. Однако какова роль ГАМК-ергической системы?

В своей работе Liang и коллеги предположили, что сходство электрофизиологии нейронов и пейсмейкеров АВУ обусловлено наличием в АВУ ГАМК-ергической системы. В результате они обнаружили ее основные компоненты: ферменты, ГАМК-ергические рецепторы и переносчиков ГАМК, а ультраструктурное изображение мышиных пейсмейкеров АВУ показало наличие везикул с ГАМК вблизи мембран. Для определения функциональной активности ГАМК в АВУ, исследователи стимулировали генерацию импульсов прицельным воздействием на изолированные клетки пейсмейкеров, ex vivo сердца крыс и нокаутированных мышей. Афлоквалон, ГАМКаР-специфический агонист, снизил спонтанный ПД с удлинением его цикла в изолированных пейсмейкерах АВУ, а габазин, ГАМКаР-специфический антагонист, отменил его эффект.

Для изучения функционирования ГАМК-ергической системы в АВУ ученые нокаутировали ген Gabrb-2 у мышей, что проявилось в значительном снижении феномена Венкебаха и сокращении PR интервала.

Феномен Венкебаха: PR-интервал постепенно удлиняется с каждым сокращением до тех пор, пока предсердный импульс не заблокируется и соответствующий ему комплекс QRS будет отсутствовать

Контролируемая электростимуляция Gabrb-2 нокаутированных мышей привела к снижению вдвое атриовентрикулярной проводимости и эффективному рефрактерному периоду АВУ, что подтвердилось после на ex vivo сердцах. Gabrb-2 играет важную роль в проводимости АВУ, ведь у Gabrb-2 нокаутированных мышей частота фатальной аритмии, по сравнению с обычными мышами, после электростимуляции и применения изопреналина, была значительно выше. В клинической картине повышение проводимости АВУ может быть потенциально связано с риском фибрилляции желудочков и внезапной сердечной смерти. Также авторы изучили терапевтический потенциал ГАМК-ергической системы, снизив частоту AV-блокад с помощью верапамила у Gabrb-2- b Slc32a1 нокаутированных мышей.

Это открытие позволит дополнить модель здоровья и болезни с учетом фактора существования ГАМК-ергической системы вне ЦНС, а также открывает перспективы исследования механизма задержки возбудимости и терапевтического потенциала ГАМК-ергических лекарств при дисфункции АВУ, когда необходимо продление задержки в этом узле.