Фибраты защищают от атеросклероза за счет противовоспалительных свойств, а не гиполипидемических
Агонисты рецептора, активируемого пероксисомным пролифератором-α (PPARα), в доклинических исследованиях продемонстрировали кардиопротекторные свойства. Ранее считалось, что этот эффект опосредован гиполипидемическим действием препаратов, однако клинические исследования, в которых проводилась оценка эффективности лечения фибратами по части снижения риска сердечно-сосудистых катастроф, дали неоднозначные результаты. Согласно данным исследования из Science Translational Medicine, атеропротекторный эффект агонистов PPARα связан с их противовоспалительными свойствами, а не с гиполипидемической активностью, что подчеркивает важность воздействия на воспаление при управлении остаточным риском сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).
«До сих пор кардиопротективный эффект фибратов связывали с их гиполипидемическим действием, однако исследования исходов сердечно-сосудистых заболеваний показали неоднозначные результаты. Например, таковыми оказались результаты исследования PROMINENT, в котором пациентов набирали на основе исходных уровней триглицеридов для оценки влияния пемафибрата на сердечно-сосудистый риск, оценивая то, как он воздействует на триглицериды», — объясняет Фанни Лаллойер, старший автор исследования. Она уточняет, что, учитывая множество фармакологических эффектов агонистов PPARα, как, например, противовоспалительные свойства, реализация которых осуществляется через их трансрепрессивную регуляторную активность генов, авторы стремились определить, может ли противовоспалительный эффект фибратов, особенно в печени, опосредовать атеропротекцию.
В исследовании атеропротекторных преимуществ пемафибрата, высокоселективного агониста PPARα, проводилась оценка на мышах генетической линии Ldlr−/−, которых кормили «западной диетой» (согласно общепринятой модели развития атеросклероза именно «западная диета» приводит к дислипидемии). Добавление пемафибрата в рацион мышей приводило к снижению средней площади поражения на 50 % у мышей линии Ldlr−/−Ppara+/+, однако не у мышей Ldlr−/−Ppara−/−. Это позволяет предположить, что подобный атеропротекторный эффект возникает в зависимости от [наличия] PPARα. Кроме того, именно у мышей Ldlr−/−Ppara+/+, а не у мышей Ldlr−/−Ppara−/−, лечение пемафибратом привело к снижению концентрации триглицеридов в плазме, усилению экспрессии в печени генов, участвующих в пероксисомальном β-окислении липидов, а также снижению экспрессии генов, связанных с воспалением (например, Nlrp3 и Casp1) и других маркеров воспаления (таких как количество CD68-позитивных клеток). В совокупности эти результаты указывают на то, что стимулированные пемафибратом улучшения липидного профиля, метаболизма липидов в печени и процессов воспаления у мышей Ldlr−/− развиваются с вовлечением белка PPARα.
Воспользовавшись аденоассоциированным вирусом для управления гепатоцит-специфической экспрессией PPARα у мышей Ldlr−/−Ppara−/− (AAV8-PPARαWT), исследователям также удалось продемонстрировать, что включение пемафибрата в рацион способствует улучшению липидного метаболизма и торможению воспаления посредством гепатоцит-специфической активации PPARα. Кроме того, концентрация триглицеридов и общего холестерина в плазме снижалась при использовании пемафибрата у мышей Ldlr−/−Ppara−/−, которым вводили AAV8-PPARαWT, по сравнению с мышами Ldlr−/−Ppara−/−, которым вводили мутантную версию [белка] PPARα (AAV8-PPARαDISS), проявляющего только трансрепрессивную активность PPARα.
Важно отметить, что, хотя эти результаты и показывают, что PPARα в гепатоцитах играет ключевую роль в опосредовании гиполипидемических эффектов лечения пемафибратом, только противовоспалительные эффекты PPARα, по всей видимости, отвечают за его атеропротективные преимущества у мышей Ldlr−/−. Лечение пемафибратом привело к снижению средней площади поверхности атеросклеротических поражений у мышей, которым вводили либо AAV8-PPARαWT, либо AAV8-PPARαDISS. Это позволяет предположить, что трансрепрессивная активность PPARα, опосредованная пемафибратом, может замедлить развитие атеросклероза у мышей Ldlr−/−, независимо от того, как сам препарат влияет на уровень липидов. Кроме того, подавляя мобилизацию лейкоцитов и снижая регуляцию воспалительных медиаторов в печени, включая провоспалительные цитокины, пемафибрат снизил интенсивность системного воспаления, что, в свою очередь, помогло предотвратить развитие атеросклероза. «Специфическая для печени активность PPARα играет решающую роль не только для контроля липидного обмена, но и для смягчения системного воспаления, что приводит к атеропротекции, независимо от изменений [в составе и количестве] липидов плазмы», — комментирует Лаллойер. Гипотетически это неожиданное открытие может объяснять отсутствие сердечно-сосудистых преимуществ, что наблюдается при терапии фибратами в недавних крупномасштабных испытаниях, и повышает вероятность того, что положительные сердечно-сосудистые эффекты фибратов могут стать очевидными только в тщательно отобранных подгруппах с высокой степенью воспаления.
В совокупности эти результаты подчеркивают важность воздействия не только на уровень липидов для снижения остаточного риска сердечно-сосудистых заболеваний, но и на воспаление как на органном (например, в печени), так и на системном уровнях.
Смотрите также →Плакат Прогрессирование атеросклероза
Стратегии вакцинации и иммуномодуляции атеросклероза
