Персистирующее тяжелое обструктивное апноэ сна (ОАС) после аденотонзиллотомии (АТЭ) — не редкость среди детей с генетическими синдромами и/или ожирением. Приверженность педиатрических пациентов стандартной терапии постоянным положительным дыхательным давлением (СИПАП) часто низкая, что ограничивает ее эффективность. Исследователи сообщают о трех случаях провальной СИПАП-терапии у детей с персистирующим ОАС, на которых применили альтернативную фармакотерапию. По согласию от их семей ученые провели 4-недельное исследование комбинации атомоксетина с оксибутинином. Для заметки, первый пациент принимал лиздексамфетамин* для терапии синдрома дефицита внимания и гиперактивности, в то время как второй пациент использовал лираглутид для терапии морбидного ожирения. Оба пациента показали значительный прогресс в снижении индекса апноэ-гипопноэ (ИАГ) с падением более чем на 50 % в полисомнографии. Комбинация терапии переносилась хорошо без существенных побочных эффектов и взаимодействий с текущей терапией. Третий пациент не проявил приверженности, и исследование эффекта спустя 1 ночь не показало изменений ИАГ. Эти случаи показывают потенциальную роль атомоксетина и оксибутинина в комплексном подходе при персистирующем течении ОАС и провале СИПАП-терапии и АТЭ, хоть и требуют дальнейшей оценки в больших педиатрических КИ. Тем не менее последний случай подчеркивает, что даже фармакотерапия, простая в применении, может сопровождаться трудностями с приверженностью.

*амфетамин и его производные включены в Список I  и их оборот запрещен в РФ. 

Введение

Персистирующее ОАС после АТЭ у детей с ожирением или генетическими нарушениями — не редкость. Эффективность СИПАП-терапии ограничена во многом из-за низкой приверженности. Степень приверженности терапии СИПАП-устройствам разных брендов (чаще всего уникальных для разных страховых компаний) при ОАС определялась ретроспективным исследованием на основе больших данных США с участием более 20000 пациентов. После 90 дней 61,8 % пациентов продолжило терапию без перерывов, в то время как только 46,3 % применяло СИПАП от 4 часов за ночь как минимум в 70 % ночей. Актуальный мета-анализ с данными более 22000 детей с ОАС показал, что только 46,56 % применяли СИПАП более 4 часов за ночь. Оба исследования показали малоприемлемую приверженность детей СИПАП-терапии (< 50 %) и устойчивость проблематичность поддержки долгосрочного комплаенса в лечении педиатрического ОАС.

Детский ОАС ассоциируется, помимо прочего, с когнитивным дефицитом, сердечно-сосудистыми осложнениями и расстройствами поведениям, такими как СДВГ. Отдельно отметим, что недавно была обнаружена связь нарушений регуляции ночного давления и ранних признаков сердечных нарушений с более тяжкими осложнениями. Своевременное лечение ОАС снижает риск развития гипертензии и долгосрочных сердечно-сосудистых осложнений и в кратко-, и в долгосрочном периоде. Популяционное исследование среди детей и подростков выявило, что наличие нарушений дыхания во сне (НДС) троекратно повышает частоту нейроповеденческих проблем и было более распространено у детей с задержкой развития. Более того, ОАС вызывает стойкое системное воспаление, и экспериментальные модели перемежающейся гипоксии показали повышение провоспалительных маркеров в крови и органах. Исходя из этой связи, возникает потребность в поиске легко внедряемых видах альтернативной терапии.

Комбинация атомоксетина и оксибутинина (АиО) демонстрирует потенциал в качестве потенциальной терапии ОАС у взрослых и детей с синдромом Дауна. Сочетание норадренергического средства и мускариноблокатора (м-холиноблокатора) может усилить тонус мускулатуры верхних дыхательных путей (ВДП) в период сна, снижая риск коллапса глотки. В 2023 году мета-анализ восьми клинических исследований показал, что комбинация норадренергетиков и мускариноблокатора существенно снизила ИАГ (−9,03 событий/ч, р = 0,01) и увеличивает минимальную сатурацию (5,61 %, р < 0,01) по сравнению с плацебо. В 2024 году другой мета-анализ 13 КИ с 345 участниками показал, что фармакологический режим значительно снизил ИАГ (−6,3 событий/ч, р = 0,0003) и улучшил большинство показателей газометрии; особенно снизились гипоксическая нагрузка, индекс десатурации и минимальная сатурация кислородом, на 3 и 4 % соответственно. В первом педиатрическом рандомизированном перекрестном исследовании с 11 детьми с синдромом Дауна и ОАС ученые обнаружили, что и низкодозная, и высокодозная терапия «атомоксетин-оксибутинин» оказала схожий эффект, со снижением ИАГ примерно вдвое спустя месяц терапии.

Ученые сообщают о двух случаях успешной терапии ОАС с фиксацией снижения ИАГ полисомнографией более чем на 50 % при терапии АиО от 1 месяца по сравнению с неэффективной терапией у пациентов с низкой приверженностью. Параметры полисомнографии ученые измеряли в соответствии с актуальными критериями американской Академии Медицины Сна, которую проводил детский пульмонолог с экспертизой в оценке детского сна.

Случай 1

Девочка 10 лет с расстройством аутического спектра (РАС) с дефицитом по гену AUTS2 и тяжелой стойкой ОАС после АТЭ. После нескольких провальных попыток СИПАП-терапии длительностью более часа, с согласия родственников врачи начали месячную терапию АиО. Индекс массы тела (ИМТ) — 26,1. Пациентка получила 25 мг атомоксетина и 5 мг оксибутинина. После недели терапии и телефонной консультации касательно приверженности дозы изменили на 60 и 5 мг соответственно. Пациентка также находилась на терапии СДВГ лиздекстамфетамином.

Эндоскопия с медикаментозным сном показала обструкцию переднезадней части мягкого неба, нарушение/дизморфизм перегородки,утолщение корня языка и отсутствие аденоидов.

Терапия отлично улучшила ИАГ на полисомнографии со снижением на 72 % (с 30,4 случаев/ч до 8,6 случаев/ч) и увеличение минимальной сатурации с 73 до 86 % (Табл. 1). Изменения структуры сна не обнаружены: продолжительность фазы быстрого движения глаз (ФБС) составила 12,9 % и 13,1 %, соответственно.

Лечение переносилось хорошо; в течение нескольких дней наблюдался дискомфорт в животе, который завершился саморазрешением. Признаков взаимодействия АиО с лиздексамфетамином не было.

Таблица 1. Полисомнография до и после терапии.

Случай 2

Девушка-подросток 14 лет с ожирением (ИМТ 31,2) и астмой имела также стойкую ОАС после АТЭ. Предоперационная полисомнография показала неоптимальную сатурацию (90–93 %) в ходе ФБС, плохо контролируемую астму; пациентка получала терапию антигипертензивными препаратами. После АТЭ потребность в антигипертензивной терапии отпала, но ожирение усугубилось, а контроль астмы оставался плох. СИПАП-терапия хорошо переносилась в первый год, но затем пациентка стала пропускать сеансы и в конечном счете прекратила терапию. После роста ИМТ до 38 был назначен лираглутид с итоговым снижением ИМТ до 31, однако пациентка отказалась и от препарата, и от СИНАП, больше вес не снизился. По согласию семьи ученые начали месячный курс лечения АиО.

В течение первой недели пациентка получила 25 мг атомоксетина и 5 мг оксибутинина с дальнейшей коррекцией до 80 и 5 мг соответственно в связи с хорошей приверженностью. В целом, лечение переносилось хорошо, с переходящей болью в животе и единичным эпизодом рвоты в первую неделю. Полисомнография показала улучшение со снижением ИАГ более чем на 50 % с падением ниже 5 эпизодов/ч. ФБС значительно сократилась по сравнению с изначальной продолжительностью, несмотря на общее хорошее качество сна. Пациентка не сообщала о бессоннице и нарушениях сна, а также повысила успеваемость в школе.

Случай 3

Девушка 15 лет с морбидным ожирением (ИМТ 44,5) с тяжелым стойким ОАС после АТЭ, с ИАГ 69 эпизодов/ч и минимальной сатурацией 77 %. Полисомнография в 11 лет привела к началу СИПАП-терапии, но приверженность была частичной в первые полгода и сошла на нет в последние 3 месяца, невзирая на множественные попытки помочь с проблемой приверженности. В дополнение, эндоскопия в сознаниии показала отсутствие рецидива аденоидов и отсутствие миндалин. Опираясь на пользу прошлых случаев, ученые назначили тот же курс АиО после согласия семьи с исходным ИАГ в 31,5 эпизод/ч.

Начальная доза первой недели составила 25 мг атомоксетина и 5 мг оксибутинина. На повторяющиеся звонки для оценки приверженности и переносимости ответа получено не было, и спустя день после полисомнографии семья подтвердила отсутствие приверженности. Опираясь на эффективность однократной ночной дозы у взрослых, ученые назначили 80 мг атомоксетина и 5 мг оксибутинина перед полисомнографией для оценки эффекта. Ученые не обнаружили улучшения, за исключением снижения ИАГ в ФБС (Табл. 1). Эффективность сна снизилась, а продолжительность ФБС уменьшилась по сравнению с исходной. Семья сообщила о трудностях контроля постоянства приема терапии.

Обсуждение

Главным выводом стал факт облегчения ОАС у детей спустя месяц терапии АиО, что отражается в изменении ИАГ и повышении минимальной сатурации кислорода. Более того, авторы не обнаружили значимых изменений в эффективности сна при хорошей переносимости режима лечения и его совместимости с другими препаратами. Однако один случай показал отсутствие приверженности режиму без эффективности в рамках одной ночной дозы. Так, даже разовый ночной прием препарата может стать испытанием для пациента.

Эффект на ОАС у взрослых

Исследования норадренергическо-мускаринолитической терапии у взрослых показали стойкий статистически, но клинически умеренный эффект на тяжесть ОАС. Тем не менее, у педиатрических пациентов со сниженными порогами ИАГ для тяжелых случаев ОАС даже небольшое снижение обращается в огромную пользу. Ассоциация ОАС с сердечно-сосудистыми и нейрокогнитивными нарушениями делает поиск легко применяемых методов терапии обязательным. Следует учесть, что ИАГ — не единственный параметр, который необходимо учитывать при оценке тяжести СОА; ИАГ важен для оценки эффективности лечения; вместе с тем в случаях 1 и 2 наблюдалось значительное снижение бремени гипоксии, а во всех трёх случаях — повышение минимальной сатурации кислорода и сокращение времени, проведенного с сатурацией ниже 90%.

Во взрослых КИ большая доза атомоксетина (80 мг) оказалась эффективнее меньшей (40 мг) при стандартной дозе оксибутинина в 5 мг. Так, последнее исследование показало, что комбинация атомоксетина с неспецифическим антимускариновым препаратом, таким как оксибутинин (с селективностью в отношении разнообразных мускариновых рецепторов), дает лучшие результаты, чем препараты с более высокой селективностью в отношении мускариновых рецепторов (селективность М2 и М3 или М1-рецепторов).

В педиатрическом исследовании Combs изучались 2 дозы атомоксетина: низкая (0,5 мг/кг, максимум 40 мг) и высокая (1,2 мг/кг, максимум 80 мг) с единой дозой оксибутинина со схожим снижением АИГ более чем вдвое. В трех случаях было решено применить высокую дозу, опираясь на повышенную эффективность высоких доз при тяжелом течении ОАС. В педиатрическом КИ средний ИАГ составил 7,4 эпизода/ч, тогда как в трех разобранных случаях ИАГ соответствовал тяжелой форме ОАС у детей.

Обоснование для педиатрического исследования

Первое исследование показало снижение АИГ комбинацией АиО на −20 эпизодов/ч в группе лечения со снижением ИАГ на 63 %. Дальнейшие исследования у взрослых с комбинацией разных режимов с ингибиторами обратного захвата норадреналина (НА) и мускариноблокаторов показали переменное снижение ИАГ. Неоднородность результатов может быть связана, помимо основных факторов, с физиологическими факторами, вызывающими ОАС (коллапс ВДП, коэффициент усиления обратной связи, порог возбуждения и реактивность мышц верхних конечностей). Физиологическое исследование показало стабилизацию ВДП, улучшение контроля дыхания и снижение возбуждения. У пациентов с менее выраженным коллапсом и сниженным исходным ИАГ шанс облегчения ОАС при терапии АиО был выше. У детей обычно наблюдается умеренное коллапсирование глоточных дыхательных путей, это эндотип с положительным прогнозом фармакотерапии. Впрочем, требуется больше исследований для выявления групп пациентов с лучшей результативностью длительной терапии. Хотя атомоксетин, видимо, играет ключевую роль в снижении респираторных осложнений, он неэффективен в монотерапии. По-видимому, оксибутинин нивелирует возбуждающее действие атомоксетина благодаря седативному эффекту. Эндогенное снижение норадреналина в фазе медленного сна (ФМС) и ингибирующее действие активных мускариновых рецепторов во время ФБС играют решающую роль в уменьшении активности мышц-дилататоров глотки во время сна. Атомоксетин блокирует обратный захват НА двигательными нейронами подъязычного нерва, повышая уровень НА во время ФМС. Однако текущие данные говорят о снижении активности ВДП в ходе ФМС опосредовано двумя путями: норадренергическим и холинергическими механизмами. В дополнение, синергетический эффект АиО отмечается в снижении коллапсирования ВДП в ФБС. Исходя из этого, для снижения ИАГ, по-видимому, необходимо сочетать атомоксетин с оксибутинином из-за повышения активности подъязычно-язычной мышцы на разных стадиях сна. Хотя механизм действия пока не очень ясен, синергия добавления холинолитического лекарства к норадренергическому выглядит необходимой для достижения эффекта. В дополнение, комбинированная терапия, как оказалось, способна снизить порог возбуждения. В рамках статьи Случай 1 показал снижение ИАГ в ходе ФБС, но не в ходе ФМС, в то время как в Случаях 2 и 3 улучшения ИАГ отмечались только в ходе ФБС, однако, ввиду ограничения доли ФБС в Случае 2, сложно определить причину снижения ИАГ в быстрой фазе. Тем не менее, во всех трех случаях, как и в большинстве педиатрических КИ, для исходной полисомнографии преимущественно характерно ОАС, связанное с быстрой фазой сна.

Побочные эффекты

В Случаях 1 и 2 наблюдался такой побочный эффект (ПЭ), как дискомфорт в животе. Оба препарата получили одобрение регуляторов для применения в педиатрии: атомоксетин — в терапии СДВГ, а оксибутинин — для лечения гиперактивного мочевого пузыря. Сообщения об их применении по отдельности у детей показывают хорошую переносимость.

В перекрестном исследовании у детей с синдромом Дауна как низкие, так и высокие дозы АиО вызывали главным образом усталость и раздражительность, в основном средней тяжести. Другими ПЭ оказались диарея, головная боль, боль в животе, уреженное мочеиспускание и сухость во рту. Группа высокой дозы сопровождалась более частыми ПЭ.

Есть исследование, показывающее риск возникновения суицидальных мыслей у детей в терапии атомоксетином. Все пациенты прошли педиатрическую психиатрическую и/или психологическую оценку перед началом терапии, и лечение атомоксетином было признано целесообразным. Телефонные звонки отдельно включали анализ изменений в настроении и поведении и беспокойстве родителей. У взрослых пациентов короткие режимы комбинированной терапии в основном связаны с легкими ПЭ, такими как повышение ЧСС, сухостью во рту и ситуативной сложностью мочеиспускания. Так, в большинстве КИ ЧСС растет во сне, но артериальное давление (АД) утром не изменялось. В педиатрических КИ не было отмечено изменений ЧСС и АД. Примечательно, что терапия СДВГ атомоксетином изачально демонстрирует повышение АД и ЧСС, которые имеют тренд стабилизироваться и даже снижаться в течение нескольких месяцев терапии и не представляют рисков сосудистых событий.

Быстрое повышение дозы атомоксетина связано с выраженными ПЭ, предполагает более последовательную титрацию, в частности однонедельную, в ходе педиатрического КИ, что должно помочь снизить риск ПЭ. Обязательно нужно исследовать долгосрочные эффекты терапии и их влияние на клинические исходы. На сегодня максимальная продолжительность лечения в этих случаях составляет 6 месяцев, дополнительных ПЭ не обнаружили при хорошей переносимости.

Изменчивость сна

Качество сна оставалось сравнимым в исходной полисомнографии и терапии АиО в Случаях 1 и 2, но снизилось в Случае 3, видимо, из-за невозможности титрования дозы, так как пациент не принимал лекарства. Продолжительность ФБС осталась неизменной в Случае 1, против значительного снижения в Случае 2 и меньшего — в Случае 3. Авторы отмечают, что в ряде КИ отмечалось снижение доли ФБС. Хоть это может повысить уязвимость к распространенному у детей ОАС в ФБС, долгосрочные последствия лечения остаются туманными.

Мета-анализ 2023 года не обозревает изменений в качестве сна, однако комбинация АиО и других вариантов ассоциировалась с нарушениями в архитектуре сна, включая сокращение ФБС (−8,41 %, р < 0,01). В более актуальном мета-анализе общее время сна остается неизменным, однако были отмечены нарушения структуры и качества сна относительно плацебо. Не было отмечено существенного влияния АиО в детском КИ.

Ограничения

Ограничение этих докладов кроется в отсутствии клинически валидированной оценки качества жизни посредством опросников для измерения эффективности лечения. Вместо них ученые применили звонки семье с открытыми вопросами. В исследовании Combs существенных отличий по шкале OSA-18 выявлено не было. Другим ограничением выступает неясное действие препаратов на ЧСС у пациентов, уже принимающих влияющие на пульс лекарства. Приверженность не может быть объективно оценена из-за согласия семей на изучение новой схемы лечения. Однако спустя неделю терапии приверженность, ПЭ и переносимость измерялись посредством телефонных звонков. Более того, медицинский техник попросил пациентов принимать препараты согласно схеме, за полчаса до сна.

Возможное объяснение неэффективности терапии в Случае 3 кроется в том, что подросток находился на более позднем этапе гормонального развития. Было предположено, что пациентки без менопаузы могут хуже отвечать на снижение ИАГ терапией АиО, хоть женская выборка во взрослых КИ была ограничена. Другое объяснение кроется в повышенном коллапсировании ВДП и недостаточности лишь одной ночной дозы.

Заключение

В двух случаях комбинация АиО значительно снизила тяжесть ОАС и хорошо переносилась. Несмотря на ограниченное число педиатрических исследований комбинированной фармакотерапии, результаты как минимум воодушевляют и предлагают больше вариантов терапии при провале СИПАП, хотя у некоторых пациентов эти комбинации трудны к внедрению.

Нордаренергическая и мускаринолитичекая терапия показывает потенциал в управлении детским ОАС, хотя ей и недостает данных о долгосрочной безопасности. Известные проблемы включают бессонницу и сердечно-сосудистые эффекты, такие как повышение ЧСС, и подчеркивают важность будущих исследований влияния на структуру сна и параметры сердца.

Перспективы пациентов

Пациенты из Случаев 1 и 2 вместе с их семьями оказались довольны достигнутыми клиническими улучшениями и больше не испытывают ночного затруднения с СИПАП-терапией. Пациентка из третьего случая не выразила явного отказа в терапии и первоначально согласилась попробовать ее, однако на практике не осталась приверженной режиму лечения. Ее семья казалась неспособной настоять на выполнение требований, хотя и не исключила будущих возможностей этого. Все остались благодарны за появление легко внедряемых методов, способных облегчить течение ОАС.

P.S. Недавно были опубликованы результаты исследования комбинации ароксибутинин + атомоксетин (AD109). В двойном слепом РКИ III фазы SynAIRgy у 646 взрослых с легким, умеренным и тяжелым ОАС, которые не переносили СИПАП-терапию или отказались от нее, 26-недельная терапия привела к более выраженному снижению ИАГ, чем плацебо: расчетное уменьшение составило 44,1% против 17,6%, а межгрупповая разница по ИАГ достигла −4,0 события в час. Одновременно улучшились индекс десатурации и гипоксическая нагрузка, но не получили убедимого преимущества по шкале утомляемости. Из-за нежелательных явлений лечение прекратили 21,2% участников на AD109 против 3,1% на плацебо, чаще всего из-за сухости во рту, тошноты, бессонницы и затрудненного мочеиспускания, хотя серьезных побочных эффектов, связанных с терапией, не зарегистрировали.