Несмотря на десятилетия исследований, прогресс в разработке терапевтических противоопухолевых вакцин (далее просто будем называть вакцинами) имеет предел в иммунной толерантности, гетерогенной антигенов и умеренной клинической эффективности. В этом исследовании проводится обзор вакцин на стадии клинических исследований, анализ технологических платформ, выбора антигенов и подходов к персонализации, способных помочь созданию терапевтических вакцин как столпа иммуноонкологии.

Анализ ландшафта вакцин

После того как в 2010 году FDA США впервые одобрило сипулейцел-T на базе дендритных клеток (ДК), лишь небольше число терапевтических вакцин получило одобрение на крупных рынках. Дополнительные одобрения в некоторых региональных юрисдикциях, например, E28094 для Латинской Америки и части Азии, одобрение которого основывалось на разнородных доказательствах, подчеркивая устойчивость проблемы перевода этих вакцин в клинику.

Невзирая на это, общий курс уже изменился. На май 2025 года мировой тренд на терапевтические вакцины представлен 513 кандидатами на различных платформах (Рис. 1а). Большинство программ сконцентрировано на ранних этапах исследования с 241 кандидатным препаратом на Фазе I КИ (47,0 %), 220 на Фазе II (42,9 %) и лишь 33 кандидатами (6,4 %) на Фазе III.

Технологические платформы. Пептидные вакцины (137 кандидатов; 26,7 %) и ДК-вакцины (129; 25,1 %) вместе составляют более половины текущего периода (Рис. 1а, б).

Пептидные вакцины остаются привлекательными за их простоту синтеза и эпитопную специфичность, но их иммуногенность сильно привязана к дизайну адъювантов и антигенной совместимости с человеческим лейкоцитом. Большинство из них остаются на ранних клинических фазах, с 60 кандидатов в Фазе 1 и 66 на Фазе II (рис. 1б)

ДК-вакцины, среди самых ранних платформ для вакцин, спроектированы для выработки опухоль-специфического Т-клеточного иммунитета. Из 129 агентов, 118 (91,5 %) — на ранних стадиях. Большинство ДК-вакцин вызывает измеримый иммунный ответ, но их клиническая эффективность остается умеренной, вероятно отражая неполное созревание ДК и иммуносупрессивное влияние микроокружения опухоли.

Платформам нуклеиновых кислот принадлежит 18,7 % агентов. Число мРНК-вакцин (53 агента; 10,3 %) быстро выросло с момента успеха мРНК-вакцин для COVID-19 благодаря настраиваемому дизайну антигенов и эффективной трансляции in vivo. ДНК-вакцины (43 агента; 8,4 %) — прошлая платформа нуклеиновых кислот, ограниченная в развитии дальше Фазы II.

Антигены вакцин. Отбор антигенов определяет широту, специфичность и трансляционный потенциал терапевтических вакцин. Текущий период отражает переход от широко экспрессируемых опухоль-ассоциированных антигенов (ОАА) к истинным опухоль-специфическим антигенам (ОСА) (рис. 1с).

ОАА обеспечивают широкий спектр целей и масштабируемость для разработки готовых вакцин E28098 и E28099 и давно лежат в основе разработки вакцин. Отражая это, ОАА применяются в 218 кандидатах (42,5 %). Большая часть категорий ОАА включает гипер экспрессированные антигены, такие как MUC1 и HER2 (140 кандидатов), антигены рака яичек вроде NY-ESO-1 (30) и дифференцировочные антигены, такие как ПСА (13).

С развитием технологий секвенирования и предсказания антигенов, прогресс сдвинулся в сторону ОСА, предлагающие более адаптивную и определяемую мутациями стратегию таргетинга. ОСА составляют 33,5 % периода (172 кандидатов), включая неоантигены (90), вирусные антигены и небольшой набор общих ОСА (для сгруппированных по генам пациентов с некоторыми опухолями), например, мутациями KRAS или IDH1 (21 кандидат). Неоантигены полученные из специфических для опухолей мутаций идентифицированы секвенированием следующего поколения и ИИ-ассистируемым предсказанием эпитопии. Вирусные антигены, такие как ВПЧ E6/E7, нацелены на ВПЧ-ассоциированные опухоли, в то время как общие ОСА применяются для генетически стратифицированных групп пациентов.

Оставшиеся 19,3 % (99 кандидатов) применяют микс-антигенные стратегии, включая анонимные антигены (79), обычно цельноклеточные или лизатные вакцины, отражающие полный набор антигенов опухолей или предварительно определенные смешанные антигены (20), которые комбинируют несколько отобранных эпитопов для расширения иммунного покрытия.

Персонализированные онковакцины

В рамках обзора авторы определили персонализированные вакцины как включающие в себя персональные антигены или аутологические иммунные клетки пациента. Аутологичные подходы составляют 60,9 % (137 кандидатов) среди 225 персонализированных вакцин (рис. 2а), в основном — ДК-вакцин (114) и следующими за ними клеточными вакцинами (20). Эти методы предлагают естественную иммуносовместимость и могут представить широкий перечень опухолевых антигенов, в большинстве своем ОАА или смешанные опухолевые антигены (Рис. 2б).

Неаутологичные вакцины занимают 39,1 % (88 кандидатов) персонализированных вакцин, 87,5 % (77) нацеленными на неоантигены. Среди них лидируют пептидные вакцины с 33 представителями, за ними идут мРНК вакцины (24) (Рис.2а). В отличие от пептидных вакцин, требующих индивидуального синтеза эпитопа, мРНК вакцины кодируют множество персональных для пациента неоантигенов в одной основе, содействуя масштабированию производства и клиническому применению.

Персонализированные вакцины охватывают широкий спектр онкологии, в большинстве сосредоточены на солидных опухолях с доминированием неуточненных солидными опухолями (33 кандидатов) и трех наиболее исследованных диагнозах: меланома (30), рак легких (24), глиобластома (23) и рак молочных желез (23) (рис. 1а,б). Против меланомы в разработке находятся ДК-вакцины (12), пептидные (7) и мРНК-вакцины (4) в разработке. Примечательно, что мРНК-вакцина mRNA-4157 показала улучшение безрецидивной выживаемости с блокадой контрольных точек в фазе IIb исследования (Lancet 403, 632E28093644; 2024). Вакцины для рака легких, особенно не мелкоклеточных подтипов, включают в себя ДК, мРНК и пептидные платформы, отражая разнообразие его антигенного ландшафта. В развитии вакцин против глиобластомы лидируют ДК платформы (16 из 23 кандидатов). Доля гематологических злокачественных образований ниже 10 %, возможно из-за более низкой мутационной нагрузки и меньшего иммуногенного ландшафта.

Перспективы

Терапевтические онкологические вакцины — развивающееся направление в иммунотерапии опухолей, большинство из них находятся на ранних клинических этапах разработки. Будущие преимущества полагаются на более точное предсказание неоантигенов, улучшение систем доставки и стратегий комбинирования биомаркеров, таких как ингибиторы контрольных точек. По мере объединения этих компонентов онковакцины следующих поколений могут стать программируемыми препаратами иммунотерапии, обеспечивающими индивидуальный и долговременный контроль опухоли. Параллельное развитие нормативно-правовой базы E28094, включая появление новых руководств по оценке неоантигенов в специфических регионах вроде Китая, будет способствовать клиническому внедрению вакцин.