От сканирования с использованием искусственного интеллекта до лекарств, воздействующих на иммунную систему: появляется все больше свидетельств того, что воспаление является ключевым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, а врачи учатся его выявлять и лечить.

Воспаление давно связывают с развитием сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), однако лишь недавно в ходе диагностики у отдельных пациентов начали выявлять признаки воспаления (с выстраиванием потенциального лечения). Сердечно-сосудистые заболевания остаются ведущей причиной смертности во всем мире: только в США до 900 000 людей умирают от ССЗ; обычно ССС (сердечно-сосудистую смертность) связывают с высоким уровнем «плохого» холестерина (липопротеин низкой плотности, ЛПНП). Тем не менее, даже у людей, принимающих гиполипидемическую терапию (например, статины), могут формироваться выраженные атеросклеротические бляшки, и, как следствие, развиваться инфаркты и инсульты. Недавние достижения в области визуализации коронарных артерий позволяют врачам обнаруживать воспалительные процессы в коронарных артериях и вокруг них, что прямо свидетельствует о том, что причиной ССЗ являются не только липиды, но и иммунологические процессы.

Исследователи из Оксфордского университета разработали модифицированную с помощью ИИ виртуальную коронарографию (ВКГ) — процедуру, которую врачи обычно используют для дифференциальной диагностики стенокардии. По словам Эрика Топола, кардиолога и вице-президента Scripps Research метод действительно позволяет детально изучить воспаление. Другие методы визуализации не позволяют этого делать или являются инвазивными.

Обнаружилось, что у людей с воспалением в стенке артерий наблюдается очень высокий риск инфарктов и других сердечно-сосудистых катастроф. Одна затронутая воспалением артерия повышает риск смертности в 13 раз, а воспаление трех артерий — в 30 раз.

Вооружившись такими убедительными доказательствами, кардиологи надеются внедрить их в клиническую практику для улучшения результатов лечения пациентов. Топол сообщает, что необходимо сократить потребность в операциях аортокоронарного шунтирования и стентирования, а также уменьшить частоту применения высококвалифицированного лечения инфарктов и сердечной недостаточности. По его словам, есть очень перспективный путь [контроля] за воспалением.

Отсутствующий маркер

О том, что низкоинтенсивное воспаление (которое может быть измерено соответствующими биомаркерами) является причиной сердечно-сосудистых заболеваний, кардиологам известное уже около 25 лет.То есть, дело не только в липидах: в основе патологии лежит тесная ассоциация с воспалением. Тем не менее, основным направлением терапии остается воздействие на липиды, а воспалительная часть остается без внимания (авторы упускают противовоспалительный эффект статинов, хотя это играет на руку воспалительной теории ввиду эффективности последних — прим. ред.).

Частично проблема заключается в том, что клиницисты воздействуют на то, что поддается измерению. Сначала измеряли уровень холестерина, а именно ЛПНП, поэтому статинами лечили нарушение липидного баланса в крови. Такие препараты действительно уменьшают риск инфарктов и инсультов, однако до 50% остаточного сердечно-сосудистого риска у пациентов, получающих лечение статинами, может быть обусловлено воспалением. Многие сердечно-сосудистые заболевания характеризуются присутствием крайне важного воспалительного компонента, на который в настоящее время никак не воздействуют в ходе терапии. Теперь же стало возможно измерить воспаление на достаточно детальном уровне, чтобы понимать, как протекают воспалительные процессы и как они влияют на развитие ССЗ.

В то время как клиницисты располагают несколькими препаратами для контроля уровня холестерина ЛПНП, единственным препаратом для снижения сердечно-сосудистого воспаления, одобренным FDA, является колхицин (Lodoco). Он был разрешен к применению по этому показанию в 2023 году. Препарат характеризуется множеством противовоспалительных механизмов и давно применяется для лечения подагры. Однако не все клинические исследования колхицина показали, что препарат снижает риск больших неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE). Кроме того, он может вызывать диарею, тошноту, спазмы и мышечную боль, а кардиологическое сообщество пока не поддержало его широкое применение.

Теперь на горизонте появляются и другие препараты, направленные на борьбу с воспалением (см. Таблицу 1). Наиболее продвинутым из них является зилтивекимаб компании Novo Nordisk, моноклональное антитело против провоспалительного цитокина ИЛ-6. В компании ожидают, что результаты третьей фазы клинических испытаний будут опубликованы уже в этом году и продемонстрируют, снижает ли препарат риск тяжелых сердечно-сосудистых событий у лиц с высоким риском развития воспаления, определяемого как повышение уровня воспалительного биомаркера в крови.

Таблица 1 | Отдельные препараты и клинические исследования по изучению сердечно-сосудистой патологии, обусловленной воспалением

Снижение активности цитокинов

Кардиологам уже известно, что блокаторы цитокинов могут снижать риск сердечно-сосудистых событий. В 2017 году в ходе ключевого исследования CANTOS

было показано, что антитело канакинумаб, нацеленное на ИЛ-1β, снижает риск MACE. Тем не менее, снижение этого риска оказалось незначительным: у пациентов, получавших канакинумаб, наблюдалось больше смертельно опасных инфекций, чем у тех, кто получал плацебо. В конечном итоге препарат не был одобрен для этого показания.

Цитокины, такие как ИЛ-6, ИЛ-1β и ИЛ-18, являются звеньями воспалительной реакции на видоизмененный холестерин ЛПНП. При высоком уровне холестерина ЛПНП он задерживается в стенках коронарных артерий, где подвергается окислению и агрегации. Модифицированный ЛПНП запускает иммунологический каскад при атеросклерозе: он привлекает моноциты, которые созревают в макрофаги, поглощающие холестерин и накапливающиеся в стенке артерии, что манифестирует в виде ишемической болезни сердца. Такое продолжающееся воспаление нарушает стабильность липидной бляшки. Если бляшка разрывается, тромбообразующий материал немедленно высвобождается в кровоток и может быстро закупорить артерию. Как следствие, возможно развитие инфаркта миокарда.

В настоящее время проводятся клинические испытания противовоспалительных препаратов в двух условиях их применения: 1) длительный прием у пациентов группы высокого риска для предотвращения повторных сердечно-сосудистых событий; 2) экстренное применение у пациентов, получающих лечение при инфаркте миокарда — это подход, применяемый компанией Novo Nordisk в III-й фазе другого исследования препарата зилтивекимаб. Другие компании, работающие с ИЛ-6, — это Novartis и CSL Behring (см. Таблицу 1). Препарат анакинра (известный как “Кинерет”), нацеленный на рецептор ИЛ-1β, проходит II фазу исследования, в котором анакинру вводят пациентам как можно скорее после острого инфаркта миокарда. По словам Антонио Аббате, врача в области кардиоиммунологии из Медицинской школы Университета Вирджинии, который участвует в исследовании, препарат подавляет острую воспалительную реакцию, и, по-видимому, пациенты чувствуют себя лучше, у них реже развивается сердечная недостаточность.

Все больше появляется доказательств того, что ИЛ-1β и ИЛ-6 также вовлечены в процесс развития сердечной недостаточности. Воспаление оказывается значимым фактором у многих пациентов с сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (СНсФВ), являясь причиной рубцов в миокарде и ригидности кровеносных сосудов, что препятствует нормальному наполнению сердца. Испытания блокаторов цитокинов при СНсФВ, как например, зилтивекимаба,

являются одним из самых смелых перспективных направлений. Существующие методы лечения СНсФВ приводят лишь к умеренным результатам, а вводимые инъекционно один раз в месяц блокаторы цитокинов могут дать новую надежду.

В клинической практике некоторые кардиологи уже знакомы с блокатором ИЛ-1, используемым для лечения рецидивирующего перикардита (воспаления соединительнотканной оболочки сердца). И по мере того, как число специалистов в сферах кардиоиммунологии или кардиоревматологии растет, опыт лечения таких воспалительных заболеваний, как ревматоидный артрит (для чего уже назначают ингибиторы ИЛ-6 на длительный срок), может оказаться полезен и в контексте лечения ССЗ.

Аббате ожидает, что блокаторы цитокинов окажутся безопасны с точки зрения борьбы с инфекциями, поскольку они не полностью подавляют реакцию иммунитета. Однако они могут маскировать воспаление, которое является настораживающим признаком инфекции. Применяя известные в настоящее время блокаторы цитокинов, такие как зилтивекимаб, необходимо искать баланс между подавлением вредного воспаления и поддержанием важнейших функций иммунной системы.

Поддержание иммунного баланса

У разработчиков лекарств имеется еще одна мишень для влияния на воспаление — инфламмасома NLRP3. В настоящее время проводится как минимум пять клинических испытаний в ранней фазе. Аббате сообщает, что ингибирование активности инфламмасомы NLRP3 может оказать широкое воздействие на воспаление, поскольку она оказывается на пересечении различных стимулов.

Инфламмасома NLRP3 — это сенсор, состоящий из многих белков, который запускает выработку ИЛ-1β, ИЛ-18 и ИЛ-6 в ответ на сигналы опасности, такие как видоизмененный холестерин, а также участвует в запуске одной из форм клеточной смерти, которая еще больше усиливает воспаление (пироптоз).

Расположение инфламмасомы NLRP3 “у истоков” сигнального пути предполагает, что блокаторы этой системы способны влиять на многие процессы, происходящие выше по каскаду [относительно этапа ингибирования ИЛ-1β и ИЛ-6] и подпитывающие воспаление, поясняет Филип Янку, главный медицинский директор компании Monte Rosa Therapeutics, которая разрабатывает препарат, тормозящий активность NLRP3-инфламмасомы.

Результаты ранних фаз клинических испытаний, опубликованные отдельно в прошлом году компаниями Ventyx Biosciences, Genentech и Monte Rosa, показывают, что пероральные препараты, воздействующие на инфламмасому NLRP3, уменьшают выраженность воспаления у людей с ССЗ или же факторами риска. Более того, воздействие на инфламмасому NLRP3 может в меньшей степени влиять на иммунные реакции, защищающие организм от инфекций, по сравнению с блокаторами цитокинов.

Исследователи из команды Маллата в Кембриджском университете также делают ставку на механизм, способный обойти те особенности воспаления, которые обеспечивают резистентность организма к инфекции. «Никакие исследования, кроме нашего, не были сосредоточены на адаптивной иммунной системе», — сообщает он. Адаптивная иммунная система реагирует на видоизмененный ЛПНП в стенке артерий, запуская активность Т-клеток-эффекторов, которые провоцируют воспалительные реакции.

Стратегия Маллата основана на использовании разновидности Т-клеток, поддерживающих иммунологический гомеостаз: регуляторных Т-клеток. Ученые показывают на примере II-ой фазы одного исследования, что стимулирование увеличения популяции регуляторных Т-клеток с помощью низкой дозы алдеслейкина (рекомбинантный ИЛ-2) снижает выраженность воспаления в сосудах у пациентов с ишемической болезнью сердца.

«Мы зафиксировали очень хорошие признаки потенциальной клинической пользы», — сообщает Маллат. Ни у одного пациента, получавшего низкую дозу ИЛ-2, не было MACE, в отличие от 3 пациентов из группы плацебо (N=31). Теперь Маллат планирует получить финансирование для III фазы исследования, чтобы определить, снижает ли низкая доза ИЛ-2 частоту рецидивов MACE.

Измерение воспаления

По мере проведения клинических испытаний на различных группах пациентов врачам необходимы более эффективные способы выявления лиц, подверженных риску развития ССЗ [вызванных воспалением в сосудистой системе], а в случае применения блокаторов цитокинов — лиц с такой высокой степенью риска, чтобы назначать иммуносупрессивную терапию. «Методы визуализации будут иметь действительно важное значение для определения того, кого следует лечить, по мере того, как эта сфера диагностики будет развиваться», — сообщает Вебер, отмечая, что визуализация, по всей видимости, будет использоваться наряду с системными биомаркерами, такими как С-реактивный белок (СРБ), биомаркер воспаления.

До настоящего времени лишь в немногих исследованиях для выявления пациентов [из группы риска] применялась визуализация воспаления в системе коронарных артерий, полагаясь вместо этого на уровень СРБ. Исследование FORTIFY - одно из исключений. В ходе FORTIFY изучается ортикумаб — антитело, нацеленное на ЛПНП, подвергшийся окислению. В этом исследовании задействованы пациенты, перенесшие инфаркт миокарда в прошлом, на основании их оценки по данным виртуальной коронарографии коронарных артерий. Такие исследования позволят лучше разобраться в том, какой сердечно-сосудистый риск обусловлен воспалением в сосудистой системе. «Безусловно, мы пока точно не можем утверждать, у какой группы лиц эффект от воздействия на иммунологический компонент воспаления в сосудистой системе окажется максимальным», — поясняет Вебер. «Однако в ближайшие пару лет мы многое узнаем».