Контроль глюкозы у тяжелобольных взрослых и детей
Автор: old.medach.pro

Серия: "Эндокринологические и метаболические аспекты ведения пациентов, получающих интенсивную терапию"

Контроль глюкозы у тяжелобольных взрослых и детей.

Dieter Mesotten*, Jean-Charles Preiser, Mikhail Kosiborod

Контроль сахара в крови у людей с острым инфарктом миокарда и тяжелобольных пациентов   зачастую вызывает споры. По сравнению с эпохой до 2001 года, когда уровню сахара крови никакого внимания не уделялось, DIGAMI-1 в 1995 и первое исследование Leuven в 2001 году показали усовершенствованные результаты со строгим контролем уровня глюкозы крови, тем самым, предполагая причинно-следственную связь между гипергликемией и риском смерти. Эти знаковые испытания установили стандарт в клинической практике, что тяжёлая гипергликемия является неприемлемой.  Многоцентровые исследования отрицают преимущества жесткого контроля глюкозы крови и результаты показали, что разные стандарты определения уровня глюкозы (глюкометры, алгоритмы), различные диеты, различные группы пациентов являются важными факторами. Сейчас же, общим мнением является то, что тяжёлой гипергликемии (>10 ммоль/л) и тяжёлой гипогликемии (<2.2 ммоль/л) следует избегать у «тяжёлых» пациентов. Если доступны адекватные глюкометры и клинически проверенные протоколы дозировки инсулина, концентрация глюкозы меньше, чем 8 ммоль/л (умеренный гликемический контроль), в то же время избегая гипогликемии ( 3ммоль/л) является разумной стратегий для взрослых больных, находящихся в критическом состоянии. Эта рекомендация не основана на результатах рандомизированных исследований, а лишь представляет собой очень общий, прагматичный подход лечащего врача. Однако контроль глюкозы в группе исследуемых взрослых не влияет на результаты лечения детей в реанимации, т.к. контроль за уровнем глюкозы в этой группе пациентов должен быть строгим, для недопущения тяжёлой формы гипергликемии (>10 ммоль/л).

Введение

Со момента публикации в 2001 году эпохального исследования (Leuven I), выполненного Greet Van den Berghe и коллегами1, по неотложной инсулинотерапии для контроля уровня глюкозы крови у пациентов, находящихся в хирургическом отделении интенсивной терапии, контроль глюкозы у тяжелобольных взрослых и детей привлекает много внимания и вызывает споры и полемику. Более 90% сообщений о гипергликемии у тяжелобольных были получены после публикации этого контролируемого исследования (RCT)1. Неспособность подтвердить результаты Leuven, что интенсивная инсулинотерапия снижает смертность и заболеваемость тяжелобольных взрослых во многих других исследованиях и неизменно высокий уровень гипогликемии, связанный с жёстким контролем глюкозы в крови, привели к спорам о контроле глюкозы в отделениях интенсивной терапии. В основном, споры идут о большой разнице между выводами хорошо контролируемых исследований, использующих специфические методики контроля, и ежедневной практикой «у постели больного». К счастью, эти споры инициировали еще большее количество исследований, с целью сокращения существенного разрыва в результатах.

Связь между концентрации глюкозы в крови и исходом

Гипергликемия

Более века назад, Claude Bernard распознал острый гипергликемический ответ во время острого кровотечения, называемый диабетом травмы(повреждения)2. Так как острая гипергликемическая реакция была пропорциональна степени повреждения, её признали маркёром тяжести заболевания и, потенциально, положительной реакцией на стресс3. Тем не менее, постоянная гипергликемия впоследствии заканчивается печальным исходом, в частности, в случае пациентов с травмами головы4,5. Из крупных эпидемиологических исследований, концентрация глюкозы в крови, как известно, часто поднимается у тяжелобольных пациентов, госпитализированных как в отделения реанимации6,7 и интенсивной терапии8-10 или кардиологическое отделение11. Эти исследования также показали линейную зависимость между гипергликемией и риском смертности(рисунок) 12,14,15. Последовательно и независимо от категорий концентрации глюкозы в крови, используемых в исследованиях, риск смертности начинает расти, когда уровень глюкозы в крови превышает 8 ммоль/л. Нет чёткого значения уровня концентрации глюкозы в крови, выше которого риск смертности непропорционально или резко возрастал бы. Риск смертности постепенно увеличивается в широком диапазоне тяжёлой гипергликемии (от 8·0 ммоль/л до 13·9 ммоль/л). Данная связь, по существ, притупляется у больных с диагностированным диабетом (рисунок) 12,13,16,17. Хроническая гипергликемия, такая как с высоким содержанием HbA1C, а не диагноз сахарный диабет, сама по себе является, вероятно, основным механизмом этой ослабленной связи18-20. Другие маркёры тяжести заболевания, такие как лактат21 в крови и холестерин22, также могут повлиять на эту связь.

Гипогликемия

Точно так же, гипогликемия у госпитализированных больных связана с повышенным риском смертности(рисунок)10,23,24. До начала контроля уровня глюкозы введением инсулина, гипогликемия во время тяжёлой болезни, в основном, связывалась с острой почечной недостаточностью или надпочечниковой недостаточностью у больных с септическим шоком и полиорганной недостаточностью. Очевидно, в данном контексте гипогликемия была признаком неминуемой смерти. Со времени работы Leven I, исследование связи между гипогликемией (спонтанной или инсулин-индуцированной) и смертности в критических состояниях взрослых и детей, набирает обороты. У критически больных взрослых риск смертности, связанный с гипогликемией, возрастает линейно с увеличением прогрессивной тяжести гипогликемии. Риск смертности в гипогликемическом диапазоне развивается более резко, чем в диапазоне гипергликемии, что приводит к образованию J-образной кривой (ресунаг) 15,16,24,25. Если концентрация глюкозы в крови падает ниже 3 · 9 ммоль/л, риск смертности заметно возрастает. Эта отсечка соответствует широко применяемому порогу для определения гипогликемии у пациентов с сахарным диабетом26. Тяжёлая гипогликемия у больных в критическом состоянии произвольно определяется в большинстве исследований по контролю уровня глюкозы в крови как тогда(???), когда глюкоза крови упала ниже 2·2 ммоль/л по крайней мере один раз. Тем не менее, отсечка в 2·2 ммоль/л не основывается на резком увеличении риска смертности в гипогликемическом диапазоне, который случается только при чрезвычайно низких концентрациях (<1·2 ммоль/л)27. Так как интенсивная инсулинотерапия неизменно приводит к более высокому уровню гипогликемии, вопрос о том, является ли гипогликемия независимым фактором риска смертности среди больных в критическом состоянии, активно обсуждался. Факторы риска, такие как сахарный диабет, тяжёлый сепсис, септический шок, кардиогенный шок, необходимость искусственной вентиляции лёгких или заместительной почечной терапии, тяжесть заболевания — все были связаны с гипогликемией27-33. Кроме того, ошибки с дозированием инсулина, особенно с сокращением питания без регулирования уровня инсулина, часто дают начало гипогликемии. Результаты от многовариантных исследований, исправляющих факторы риска, иногда показывали гипогликемию как независимый фактор риска смертности.  Однако, в других исследованиях гипогликемия больше не коррелирует с риском смертности с поправкой на тяжесть заболевания. Кроме того, у госпитализированных с инфарктом миокарда, гипогликемия (в контексте лечения инсулином), не была связана с повышенным риском смертности33. Как правил, тяжелобольные пациенты, считается, имеют высокий риск развития не только гипогликемии, но и гипергликемии.

Гликемическая изменчивость(вариабельность)

Сочетание длительной гипергликемии и эпизодической гипогликемии, особенно в контексте усиления изменчивости глюкозы в крови, связана с высоким риском летального исхода. Примечательно, что неправильное лечение гипогликемии с передозировкой декстрозы болюса может привести к гипергликемии и восстановить повышенную изменчивость содержания глюкозы в крови. В мета-анализе34, присутствие высокой изменчивости глюкозы крови было показано как независимый фактор риска смертности во время тяжёлых состояний, даже после сбалансирования глюкозы в крови до средних концентраций. Однако, гликемическая вариабельность это не самый действительный гликемический показатель, так как она была изучена меньше, чем гипер- и гипогликемия, и зависит от частоты измерений глюкозы в крови и используемой мерой изменчивости35-37. Таким образом, необходимо более глубокое понимание связи между гликемической изменчивостью и исходом пациента. Соответственно встрече 2013 года38, было рекомендовано, что изменчивость глюкозы крови должна быть представлена в исследованиях, оценивающих контроль глюкозы.(панель 1). Таким образом, гликемические анализы у тяжелобольных пациентов должны включать маркёры трёх областей: гипергликемия, гипогликемия и гликемическая изменчивость38–40.  На основании этих обзорных исследований, гипергликемия, гипогликемия и гликемическая изменчивость крови должны считаться независимыми предвестниками неблагоприятного исхода у критических больных. Однако, чтобы установить возможности этих факторов причинить вред в этих группах пациентов или являются просто маркёрами тяжести заболевания, необходимо провести рандомизированные контрольные исследования, касательно гипергликемии, гипогликемии и гликемической изменчивости. THE LANCET Diabetes & Endocrinology, 8 (2015) . doi:10.1016/S2213-8587(15)00223-5 THE LANCET Diabetes & Endocrinology, 8 (2015) . Минимальная зона риска для смертности взрослых представлена красной линией, это 3.9-8.0 ммоль/л. Почечный порог для глюкозурии около 12 ммоль/л. Пациенты с хронической гипергликемией, такие как с установленным диабетом, имеют прямую зависимость, представленную синей линией. Эти показатели основаны на результатах работ Falciglia и коллег 9, Kosiborodand и коллег 12, Эги и коллег 13.

Смешанные результаты рандомизированных исследований

Эффективность интенсивного контроля уровня глюкозы были впервые оценены у людей с острым инфарктом миокарда в исследовании DIGAMI-141, первом большом исследовании, для изучения и соотношения интенсивного и обычного контроля уровня глюкозы. Пациенты с острым инфарктом миокарда и диабетом, или концентрацией глюкозы в крови выше 11ммоль/л, были разделены на острый, хронический режимы лечения инсулином в сравнении с обычным уходом на 24 часа. Пациенты, распределённые в группу лечения инсулином, получали 24 часа или более внутривенные вливания декстрозы-инсулина, рассчитанного для поддержания глюкозы на уровне 7-11 ммоль/л. Их лечение было начало с внутривенного введения водного раствора декстрозы инсулина 5% в острой фазе, а затем с помощью подкожных инъекций инсулина три раза в день в течение последующих 3 месяцев в стандартной концентрации для контроля уровня глюкозы крови. Эту группу сравнивали с пациентами, которым оказывался обычный уход без инсулина, если к этому не было клинических показаний41. В этом исследовании участвовали 620 пациентов, 80% были с диабетом. Через 24 часа после начала лечения у участников, назначенных в группы лечения инсулином, достигаются значительно более низкие концентрации глюкозы, чем в контрольной группе. Однако, значение глюкозы остаётся больше 8 ммоль/л в обеих группах41. В больничных выписках разлияия между группами были небольшими, но существенными. Кроме того, показатели HbA1c за 3 месяца были значительно ниже, чем в контрольной группе (7·0% vs 7·5%, p<0·01). О гипогликемии (явно неопределяемой в первых отчётах об исследовании) сообщили у 15% пациентов, получавших инфузии инсулина, в сравнении с 0% в группе обычной терапии. Особой разницы в смертности за 3 месяца не обнаружено (38 смертей в исследуемой группе против 49 в контрольной группе). Тем не менее, последующие анализы смертности в обеих группах через 1 год, 3, 5 лет наблюдений показали клиинчески и статистически сокращение причин смертности в группе, получавшей инсулин, в сравнении с контрольной группой (за 1 год 18·6% vs 26·1%, p=0·027; at 3·5 years 33% vs 44%, p=0·011); о сохраняющихся преимуществах людей из экспериментальной группы сообщают 20-летние исследования DIGAMI-145. Если обоснованность снижения смертности отмечается в долгосрочном анализе, то относительные вклады различных аспектов исследования остаются неопределёнными, в том числе последствия вливания декстроза-инсулина при острой форме, и длительные инъекции инсулина в амбулаторных условиях. Таким образом, хотя данные DIGAMI-1 являются наиболее убедительными в области таргетированного контроля уровня глюкозы в лечении острого коронарного синдрома, относительное улучшения выживаемости в связи с острым понижением уровня глюкозы неопределённо. Это улучшение выживаемости не может быть воспроизведено в исследовании DIGAMI-2, в котором концентрация глюкозы крови не отличается у экспериментальной и контрольной групп, из-за аналогичных инфузий инсулина во время острой фазы42. В исследовании HI-543, эффект от инфузии декстрозы инсулина сравнивали с обычным лечением больных с инфарктом миокарда и гипергликемией по прибытии в больницу. Терапевтической целью был уровень глюкозы 4·0–10·0 ммоль/л и для этого вводили внутривенно водный раствор декстрозы инсулина 5-10%. Испытание HI-5 было прекращено досрочно из-за медленного поступления больных и, подобно DIGAMI-2, не удалось достичь существенного различия в значениях глюкозы между группами. Соответственно, существенной разницы в смертности зарегистрировано не было между экспериментальной и контрольной группами по выписке из больницы через 30 дней или через 6 месяцев. Последнее исследование по гликемическому контролю у пациентов с острым инфарктом – BIOMArCS-2, рандомизированное исследование, с одним центром, с открытыми клиническими испытаниями, случайно было отобрано 294 пациента с острым коронарным синдромом и концентрацией глюкозы между 7 и 16 ммоль/л при поступлении в больницу, чтобы получить или интенсивный контроль уровня глюкозы в течение 48 часов (4-7 ммоль/л), или обычное лечение (целевая концентрация глюкозы <16 ммоль/л). Первичным исходом был высокий уровень тропонина-т (hsTropT72), как маркера инфаркта, в течение 72 часов после госпитализации44. Степень повреждения миокарда изучали в течение 6 недель после того, как участникам рандомно была назначена миокардиальная сцинтиграфия. Значения глюкозы в группе интенсивного контроля были значительно ниже, чем в контрольной, на 6, 12, 24 и 36 часов, однако выравниваются к 72 часам. Никаких существенных отличий не было отмечено в уровне тропонина т (hsTropT72) между группами (1197 ng/L vs 1354 ng/L, p=0·41). Средний объём повреждений миокарда, измеренный сцинтиграфией, был похож, как в интенсивной, так и в контрольной группах (2% против 4, p=0·07). Количество смертей в больницах и повторного инфаркта миокарда было зарегистрировано всего 9, но случалось более часто в группе интенсивной терапии. (8 событий против 1, p=0·04). Результаты этого исследования трудно интерпретировать из-за малого количества событий, результаты находились в противоречии с другими миниклиническими исследованиями, которые показали сокращение уровня инфаркта миокарда в интенсивных группах по сравнению с контрольными.

Панель 1.Ключевые аспекты обобщенных рекомендаций сообщения о гликемии у взрослых пациентов в терминальном состоянии.

Соглашение по гипогликемической отчётности (число и процент пациентов, по крайней мере 1 эпизод).
  • Умеренная гипогликемия: уровень глюкозы крови <3.9 ммоль/л
  • Тяжёлая гипогликемия: уровень глюкозы <2.2 ммоль/л
  • Отдельная отчётность ятрогенной и спонтанной гипогликемии
  • Лечение тяжёлой гипогликемии (например, продолжительность, симптомы, доза глюкозы, резкая гипергликемия)
  • Стандартный набор факторов риска развития гипогликемии для основания независимой ассоциации
Соглашение по основным гликемическим тенденциям.
  • Среднее значение и вероятное отклонение в значении глюкозы крови
Соглашение по гликемической изменчивости
  • Среднее значение и вероятное отклонение конкретного показателя глюкозы крови у отдыльных пациентов
При исключении людей с острым инфарктом миокарда, исследование Leuven I показало, что интенсивная инсулинотерапия (ориентация на уровень глюкозы от 4·4 ммоль/л до 6·1 ммоль/л) в сравнении с политикой допущения уровня глюкозы до 12 ммоль/л, сильно снижает смертность и заболеваемость у пациентов, поступивших в палату интенсивной терапии (таблица 2). Кроме того, положительные результаты интенсивной инсулинотерапии были сохранены даже через 4 года56. Это исследование было впоследствии повторено в двух других исследованиях среди больных, поступивших в отделение интенсивной терапии (Leuven II)46 и педиатрической интенсивной терапии (Leuven III)53. Подобно исследованиям Leuven I, в группах обычной терапии уровень глюкозы допускался до 12 ммоль/л и в исследовательских группах концентрация глюкозы: 4·4–6·1 ммоль/л у взрослых, 3·9–5·6 ммоль/л у детей (1-16 лет), 2·8–4·4 ммоль/л у детей до 1 года жизни. Кроме того, строгий контроль уровня глюкозы в центре Leuven привёл к снижению заболеваемости у пациентов, длительно пребывающих в медицинских учреждениях и у педиатрических больных, которые были в критическом состоянии. Так как все исследования Leuven были одноцентровыми с высоким уровнем навыков сложных вмешательств для контроля глюкозы, то у них была значительная внутренняя обоснованность действий. Тем не менее, результаты экспертных центров, которые имеют низкую внешнюю действительность, зачастую трудно воспроизвести в реальных условиях. Таким образом, многоцентровые исследования были созданы для того, чтобы проверить, является ли жёсткий контроль уровня глюкозы в крови применимым в повседневной практике в отделении интенсивной терапии.
  Намеченный уровень глюкозы Повышение содержание глюкозы в крови в начале Целевой уровня глюкозы Достигнутый уровень глюкозы в крови Клинические конечные точки Результаты
DIGAMI-1 (1995)41 Только исследуемые группы Около 15·6 ммоль /л 7·0-10·0 ммоль /л вместо обычного резкого лечения 5·0-7·0 ммоль / л натощак уровень глюкозы в крови по сравнению с обычным лечением впоследствии 9·6 ммоль /л вместо 11·7 ммоль / л В течение первых 24ч.; разница в HbA1C, но не натощак, уровень глюкозы в крови впоследствии Да Средняя смертность в течение 3х месяцев (первичная конечная точка), улучшенная выживаемость после 1 года контроля глюкозы
DIGAMI-2 (2005)42 Только исследуемые группы 12·7 ммоль /л 7·0-10·0 ммоль /л В больнице вместо обычного резкого лечения; 5·0-7·0 ммоль /л натощак уровень глюкозы в крови (только одна группа) по сравнению с обычным лечением впоследствии 9·1 ммоль /л вместо 10·0 ммоль /л В 24ч., никакой разницы впоследствии Да Средняя смертность среди трёх групп
HI-5 (2006)43 Только исследуемые группы Около 11 ммоль /л 4·0-10·0 ммоль /л вместо обычного лечения   8·3 ммоль /л вместо 9·0 ммоль /л (р = несущественно) в течение первых 24ч. Да Средняя смертность в больнице, в течение 3 и 6 месяцев
BIOMArCS-2 (2013)44   Контрольные и исследуемые группы группы 7·8 ммоль /л 4·7-6·1 ммоль /л в течение дня, 4·7-7·8 ммоль /л ночью вместо 16 <ммоль /л 6·2 ммоль /л вместо около 7·2 ммоль /л Да Нет разницы в размере инфаркта согласно высокочувствительному тропонину; единение больничных смертей и повторного инфаркта выше в группе интенсивной терапии против стандартной (очень малое количество неблагоприятных исходов).
Таблица 1: Обзор исследований о контроле глюкозы в крови при остром инфаркте миокарда
  Два больших исследования, без факторного плана, были сделано в Европе51, Австралии, Новой Зеландии и Канаде50.  Клинические испытания Glucontrol привлекли 1078 пациента в 21 исследовательском центре, в то время как в NICE-SUGAR, было 6104 пациента в 42 центрах. В обоих случаях, жёсткий контроль глюкозы в крови (поддержание на уровне 4·4–6·1 ммоль/л) сравнивали с промежуточными результатами контрольной группы (7·8–10·0 ммоль/л). Благодаря результатам исследования Leuven, врачи уже проводили некоторый контроль уровня глюкозы в крови и пришли к выводу, что обычный подход к контролю гипергликемии до 2001 года, при котором допускались значения глюкозы до 12 ммоль/л, являются некачественными57. В исследовании Glucontrol51 смертность отличалась среди рандомизированных групп, но в исследовании NICE-SUGAR50 жёсткий контроль глюкозы в крови привёл к увеличению смертности на 90-й день с 24.9% до 27.5%. Повышение смертности отнесли к сердечно-сосудистым причинам. Контроль уровня глюкозы крови у тяжелобольных детей проследовал по пути взрослого контроля, от значительного эффекта в одной обстановке центра Leuven III53 к нейтральным эффектам в многоцентровых исследованиях54,55. Как и в исследовании Leuven I, обычный уход за детьми в Leuven III применялся для лечения гипергликемии только когда концентрация глюкозы в крови превышала 12 ммоль/л53. В экспериментальной группе концентрация глюкозы в крови натощак была строго ориентированна (2·8–4·4 ммоль/л у новорожденных и 3·9–5·6 ммоль/л у детей). В результате, разница в среднем уровне глюкозы между пациентами двух групп была большой (1·7 ммоль/л). В итоге, из J-образной кривой можно предвидеть возможное сильное влияние лечения55,56.  К сравнению, многоцентровые исследования имели более высокую ориентацию для уровня глюкозы в крови в исследуемых группах: 4·0–7·0 ммоль/л в исследовании CHiP и 4·4–6·1 ммоль/л в исследовании SPECS. У тяжелобольных детей, уровень 4·4–6·1 ммоль/л был эквивалентен ориентиру взрослых пациентов в исследовании Leuven. Повышение целевого диапазона в экспериментальной группе было обусловлено страхом перед развитием гипогликемии. В группе обычного ухода никакой целевой диапазон, сопоставимый с исследованиями Leuven, не был поставлен54, лечение инсулином начиналось только тогда, когда уровень глюкозы превышал 12 ммоль/л56. Следовательно, в Lueven III53 были установлены различные целевые диапазоны лечения в группах, в то время, как в многоцентровых исследованиях целевые диапазоны были менее разрознены. Ни о каких различиях в результатах не сообщили, потому что концентрация глюкозы едва отличалась между контрольными группами по многоцентровым испытаниям. В исследовании Leuven III, концентрации глюкозы крови не совпадали и, несмотря на 25% заболеваемости гипогликемией, жёсткий контроль уровня глюкозы у тяжелобольных детей имел значительный эффект лечения (т.е. меньше внутрибольничных инфекций, сокращается продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии и на 3% снижение риска смертности). Низкий уровень смертности в сравнении с обычным способом контроля глюкозы наблюдался в течение 4 лет после начала исследования и ни о каких отрицательных воздействиях на нейрокогнитивное развитие не сообщалось, пока исследуемые подвергались строгому контролю за глюкозой, пребывая в палатах интенсивной терапии59. Результаты RCT среди критически больных взрослых и детей предполагают, что большая польза от контроля за глюкозой может ожидаться, если разница между концентрацией глюкозы большая между исследуемыми группами и, если исследование проводится в одном центре, где контроль глюкозы адаптирован к местным способам лечения60. В ретроспективном анализе исследования взрослых Leuven, у пациентов со средней концентрацией глюкозы в крови менее 8·3 ммоль/л выживаемость лучше, в сравнении с пациентами, с концентрацией глюкозы >8·3 ммоль/л. Ограничение уровня глюкозы крови менее 6 ммоль/л не только обладает небольшим преимуществом, но также имеет более высокий риск развития гипогликемии. У больных с сахарным диабетом, жёсткий контроль глюкозы не снижает смертность, которая значительная, в соответствии с J-образной кривой. Тенденция могла привести к повышенному риску смертности у пациентов с сахарным диабетом, при строгом контроле уровня глюкозы крови менее чем 6 ммоль/л. Факт, что результаты при многоцентровых исследованиях не соответствуют оглашённым преимуществам жёсткого контроля уровня глюкозы в крови в отдельных моментах, таких как сложность лечения и ряда других факторов, которые явно мешают уровню контроля глюкозы.Помимо того, что в большинстве многоцентровых исследований концентрация глюкозы в крови в контрольной группе ниже, чем в исследованиях Leuven, в результате чего меньшая разница между группами, были предложены некоторые объяснения, почему данные Leuven не смогли воспроизвести.
  Количество участников (исследуемые/ контрольные группы) Исследуемая (Цель глюкозы в крови) Контрольная (Цель глюкозы в крови) Основная исходная переменная Результаты
Одноцентровые исследования
Van den Berghe et al,1 2001 (Leuven I) 765/783 4·4–6·1 ммоль/л 10–12·0 ммоль/л ОИТ смертность Лучше в исследуемой группе, чем в контрольной
Van den Berghe et al,46 2006 (Leuven II) 595/605 4·4–6·1 ммоль/л 10–12·0 ммоль/л ОИТ смертность Средняя (общая численность) Лучше в экспериментальной группе (длительное время в критическом состоянии)
Arabi et al,47 2008 266/257 4·4–6·1 ммоль/л 10–11·0 ммоль/л ОИТ смертность Средняя
De La Rosa et al,48 2008 254/250 4·4–6·1 ммоль/л 10–11·0 ммоль/л 28 дневная смертность Средняя
Многоцентровые исследования
Brunkhorst et al,49 2008 (VISEP) 247/289 4·4–6·1 ммоль/л 10–11·0 ммоль/л 28 дневная смертность и ДООН Средняя
Finfer et al,50 2009 (NICE-SUGAR) 3054/3050 4·4–6·1 ммоль/л 7·8–10 ммоль/л 90 дневная смертность Лучше в контрольной группе, чем в Исследуемой
Preiser et al,51 2009 (Glucontrol) 542/536 4·4–6·1 ммоль/л 7·8–10 ммоль/л ОИТ смертность Средняя
Kalfon et al,52 2014 1336/1312 4·4–6·1 ммоль/л <10 ммоль/л 90 дневная смертность Средняя
Педиатрические исследования
Vlasselaers et al,53 2009 (Leuven III) 349/351 2·8–4·4 ммоль/л для младенцев, 3·9–5·6 ммоль/л для детей 10–12·0 ммоль/л Продолжительное пребывание в ОИТ Лучше в исследуемой группе, чем в контрольной
Agus et al,54 2012 (SPECS) 490/490 4·4–6·1 ммоль/л Нет допустимого диапазона Внутрибольничные инфекции Средняя
Macrae et al,55 2014 (CHiP) 694/675 4·0–7·0 ммоль/л 10–12·0 ммоль/л Количество дней в живых и без ИВЛ 30 дней Средняя
ОИТ=отделение интенсивной терапии. ДООН=динамическая оценка органной недостаточности. ИВЛ=искусственная вентиляция легких
Таблица 2: Обзор главных исследований по управлению  уровнем глюкозы в крови в реанимации

Могут ли эти исследовательские несоответствия учитываться?

Контроль глюкозы крови у больных диабетом представляется сложной задачей. Потрясающие результаты хорошо контролируемых исследований Leuven позволило клиницистам полагать, что контроль уровня глюкозы у критических пациентов — простое и дешёвое лечение, которое можно реализовать для любого пациента в любой палате интенсивной терапии. Тем не менее, результаты исследований NICE-SUGAR уведомили о том, что повсеместное внедрение строгого контроля уровня глюкозы может быть вредным60. Высокая изменчивость основных составляющих контроля за глюкозой (т.е. пища, мониторинг глюкозы и протокол титрования инсулина) в ежедневной клинической практике может объяснить расхождения между результатами RCT по контролю глюкозы крови у критических больных.

Стратегия питания

Наиболее очевидным фактором, влияющим на концентрацию глюкозы в крови, является энтеральное и парентеральное потребление глюкозы. Уменьшение потребления глюкозы в течение тяжёлого состояния не смягчает риск возникновения гипергликемии. Тем не менее, отсрочка введения парентерального питания во время первой недели пребывания пациента в палате интенсивной терапии значительно снижает дозу инсулина, необходимую для поддержания уровня глюкозы в определённом целевом диапазоне63. Кроме того, мета-регрессионный анализ64 показал, что увеличенное преимущество от строгого контроля за глюкозой крови может ожидаться, когда введение пищи парентерально увеличивается64. Следовательно из этого, пищевая стратегия, при которой парентеральное питание начинается только после 5-7 дней пребывания в палате интенсивной терапии, ослабляет риск развития гипергликемии, улучшает результат и снижает стоимость лечения63,65,66. Целевой диапазон для глюкозы должен быть независим от пищевого режима. Эффекты различных целей для глюкозы в крови в соответствии с потреблением калорий должны быть рассчитаны в будущих RCT. Следует отметить, что контроль уровня глюкозы в контексте гипокалорийного кормления имеет высокую частоту развития гипогликемии63. Кроме того, у пациентов, возобновивших парентеральный тип питания, и, следовательно, идущих на поправку, потенциальные выгоды строгого контроля глюкозы не могут перевесить риск гипогликемии. У этих пациентов целевое значения уровня глюкозы крови составляет 10 ммоль/л и рекомендуется прекращение непрерывной инфузии инсулина67.

Технология измерения глюкозы

Регуляция уровня глюкозы в крови начинается с измерения концентрации оной. Эти измерения должны быть точными и доступными для лечащих врачей. Золотой стандарт для измерения глюкозы в крови осуществляется в центральной больничной лаборатории с гексокиназой или глюкозоксидазной ферментативной реакциями. Следовательно, для критических больных в отделениях интенсивной терапии эти тесты не могут быть сделаны и необходимо найти компромиссы. В исследованиях Leuven в основном использовались анализаторы газовой составляющей крови, вто время как в исследованиях NICE-SUGAR использовались различные глюкометры. Многие авторы ставят под сомнение достоверность этих портативных глюкометров для критически больных пациентов68,69. Это привело к снижению точности у таких пациентов из-за анемии и препаратов, которые влияют на ферментативные реакции изменения уровня глюкозы в крови (например, аскорбиновая кислота, парацетамол , или икодекстрин)70,71. Использование капиллярной, а не артериальной крови для определения уровня глюкозы, ещё усиливает неточность глюкометров. Как правило, эти ошибки приводят к завышению концентрации глюкозы в крови, что приводит к излишней инсулинотерапии и, как следствие, вызывая гипогликемию70. В 2013 году, метаанализ предоставлен в соответствии с этими результатами, что измерение глюкозы в артериальной крови на анализаторах газов являются более точными, чем использование капиллярной крови и глюкометров. Некоторые авторы даже предположили, что использование глюкометров могут быть непригодны для использования у критически больных пациентов, и что разные места забора крови могли бы, по крайней мере частично, влиять на повышение смертности пациентов при жёстком контроле за глюкозой крови в исследовании NICE-SUGAR73. Таким образом, общим решением встречи не рекомендуется использование ручных глюкометров и капиллярной крови для контроля глюкозы среди больных в критическом состоянии38,67. Тем не менее, у пациентов, которые не нуждаются в инвазивном контроле, например артериальном, и допущенных к среднему уходу, использование портативных глюкометров для контроля уровня глюкозы в более широком целевом диапазоне может быть приемлемым74. Почти непрерывный контроль глюкозы, надо надеяться, заменит частую неустойчивую выборку, которая необходима для безопасного и эффективного контроля глюкозы крови по обычным технологиям (анализатор газа крови и измерение глюкозы). Несколько исследований75,76 показали, что точность непрерывного контроля соответствует глюкометрам. Непрерывность измерения глюкозы, как предполагается, уравновешивает эту неточность непрерывных датчиков измерения. Компьютерное моделирование показало, что непрерывные датчики имеют меньшую вероятность клинических ошибок, чем прерывистые датчики с тем же самым уровнем точности77,78. Тем не менее, более точные требования к уровню качества должны быть определены для этих непрерывных датчиков глюкозы крови; также необходимы исследования, оценивающие эффективность почти непрерывного контроля глюкозы крови пациентов.

Алгоритмы и протоколы для контроля глюкозы в крови

Методы вычисления скорости инфузии инсулина, основываясь на значениях глюкозы в крови, так же были переменными. Исследования Leuven были выполнены со свободным протоколом, чтобы быть интуитивно понятными медсёстрам, находящимся у постели больных. Несмотря на увеличение заболеваемости гипогликемии, этот протокол улучшил результаты лечения пациентов1,46,55.  Тем не менее, применимость такого протокола за пределами хорошо контролируемого единого центра затруднительно, потому что в значительной степени зависит от квалификации медицинского персонала по жёсткому контролю за уровнем глюкозы в крови. Этот фактор может объяснить, почему в многоцентровых исследованиях Glucontrol51, которые использовали простые бумажные протоколы, с усилием разделяя группы лечения, до сих пор наблюдался рост заболеваемости исследуемых гипогликемией. Тем не менее, управляемые программным обеспечением алгоритмы дозирования инсулина всё ещё бездоказательны в улучшении контроля за глюкозой в приведённых клинических испытаниях. Преобразование бумажных протоколов в программные могут улучшить точность следования оному, но это также маскирует простоту таких протоколов83.  Если эти алгоритмы тогда внезапно использовали бы в большом количестве RCT без предыдущей клинической проверки, это могло отрицательно сказаться на состоянии пациентов50. Кроме того, имитационное моделирование показало, что протокол подбора дозы инсулина имеет большее влияние на контроль глюкозы, чем методы измерения глюкозы в крови84. Всё более и более сложные динамические компьютерные алгоритмы используют дополнительный материал, который необходим для контроля за глюкозой крови (посредством концентрации глюкозы крови сейчас и ближайшего прошлого, уровня вливания инсулина и потребления калорий). Большинство компьютерных алгоритмов, которые имеются в продаже, были подтверждены в исследованиях или в небольших рандомизированных контролируемых испытаниях85-88. Йельский протокол также доступен85. Этот протокол показал хороший баланс между жёстким контролем уровня глюкозы в крови и риском развития гипогликемии84.  Программно-контролируемый контроль глюкозы в крови с использованием алгоритмов прогнозирования является наиболее сложным, т.к. принимают во внимание связанные с пациентом факторы: возраст, сахарный диабет, чувствительность к инсулину. В двух небольших рандомизированных контролируемых испытаниях89,90 программного обеспечения по контролю и прогнозированию уровня глюкозы улучшился гликемический контроль и снизилась заболеваемость гипогликемией в сравнении с медсестринским контролем за глюкозой. Может ли этот более безопасный и эффективный контроль уровня глюкозы при помощи компьютерных алгоритмов быть подтверждён в больших многоцентровых испытаниях — неизвестно. Например, исследование CGAO-REA52 могло только немного ужесточить контроль над глюкозой крови и было неспособно избежать сильного увеличения уровня гипогликемии. В соответствии с использованием непрерывных датчиков контроля глюкозы крови, имеется наличие небольшого количества данных о клинических испытаниях и об эффективности протоколов программного обеспечения в улучшении контроля глюкозы, не говоря уже об их влиянии на результаты лечения. Независимо от протокола титрования инсулина, следующие моменты необходимо принимать во внимание для того, чтобы избежать гипогликемии: во-первых, уменьшение или прекращение вливания инсулина, когда прекращается парентеральное или энтеральное питание, даже на короткий период; во-вторых, инфузии инсулина должны быть сделаны с помощью точных инфузонных систем, желательно с помощью отдельного центрального венозного катетера, чтобы избежать колебаний в расходе; и, наконец, не использовать болюс для введения инсулина у больных в критическом состоянии, если им предоставляется регулярное питание.

Вид проекта будущих исследований для контроля глюкозы в крови

В настоящее время, объём данных по контролю глюкозы у критических детей и взрослых находится за пределами доказательства эффективности. Действительно, результаты хорошо контролируемых одноцентровых исследований1,46,53 по контролю глюкозы крови, в сравнении с минимумом (т.е. порог 12 ммоль/л) по сравнению с очень строгим гликемическим контролем (до уровня натощак), показали положительную динамику по заболеваемости и смертности больных в критическом состоянии. Примечательно, у тяжелобольных пациентов, которые длительно пребывали в палатах интенсивной терапии, извлекли самую большую пользу, т.к. контроль за глюкозой крови – профилактическая стратегия91. Тем не менее, результаты эффективного контроля глюкозы в крови в одноцентровых исследованиях не смогли подтвердить в многоцентровых исследованиях. Современная клиническая практика показывает, что большинство врачей не хотят возвращения в эпоху до 2001 года, когда за концентрацией глюкозы в крови не следили вообще. В настоящее время повторяется общепризнанное мнение о том, что уровень глюкозы в крови выше, чем 10 ммоль/л, должен побудить к контролю глюкозы вливаниями инсулина58,67.  В 2015 году руководство Американской диабетической ассоциации92 рекомендует строгие границы, такие как 6.1 – 7.8 ммоль/л, являющимися целесообразными для пациентов, которых можно достичь без существенного риска гипогликемии. Кроме того, многие европейские центры поддерживают промежуточные диапазоны, такие как 5.6 – 7.8 ммоль/л в протоколе STAR-Liege91 и 5.0 – 8.0 ммоль/л в большинстве голландских палат интенсивной терапии94. Это новое восприятие гипегрликемии и её контроль должно быть оценено в больших обзорах и в крупных исследованиях, а также должно привести к определённым решениям по гипергликемии и гипогликемии (особенно для детей), которые в свою очередь необходимы для определения целевых диапазонов в контрольной и исследуемой группах будущих RCT. Тем не менее, если целевые диапазноы из двух случайно распределённых групп близки, размер выборки в клиническом испытании должен быть увеличен. Это необходимо для проведения испытаний, исследующих влияние устройств (датчики, алгоритмы) на исход лечения.

Панель 2. Ежедневная практика контроля глюкозы пациентов в палатах интенсивной терапии.

  1. Мы настоятельно рекомендуем избегать серьёзной гипергликемии (>10 ммоль/л) у взрослых пациентов в реанимации, сохраняя концентрацию глюкозы на умеренном уровне (8 ммоль/л), хотя универсальный верхний предел не может быть указан.
  2. Мы предлагаем избегать жёсткого контроля глюкозы в чрезвычайных ситуациях, потому что это не кажется разумным и является потенциально опасным.
  3. Мы настоятельно рекомендуем избегать тяжёлой гипогликемии (<2.2 ммоль/л) и больших изменений в концентрации глюкозы у критических пациентов.
  4. Мы не рекомендуем использовать любые другие лекарства кроме внутривенного вливания инсулина для контроля глюкозы в реанимации.
Рекомендации взяты от Ichai и коллег67 с разрешения Ichai и коллег.

Заключение, выводы и рекомендация для ежедневной практики

Как минимум, по рекомендации Кампании по борьбе с сепсисом95 рекомендуется начинать лечение инсулином после двух последовательных измерений уровня глюкозы в крови с результатами, превышающими 10 ммоль/л. Исследования Leuven1,46 показали, что строгий контроль глюкозы (поддержка на уровне 4.4 – 6.1 ммоль/л) лучше, чем доведение до откровенной гипергликемии (>12 ммоль/л). Тем не менее, исследования NICE-SUGAR сообщают, что повсеместное внедрение строгого контроля уровня глюкозы может быть опасным и привести к ухудшению состояния при снижении целевого диапазона ниже 10 ммоль/л. Слабая стандартизация при измерении глюкозы и обучении медсестринского персонала, неизбежная в большом многоцентровом исследовании, вероятно внесли свой вклад в отрицательные последствия строгого контроля уровня глюкозы в крови при менее контролируемых условиях. Чтобы согласовать эти данные мы полагаем, что пациенты, находящиеся в опасности, должны быть чётко определены и после они не должны делиться по типу палат интенсивной терапии, в которых они находятся96. Критически больным пациентам, которые нуждаются в поддержке и постоянном наблюдении, вероятно, больше пользы от строгого контроля глюкозы в крови, чем тем,  кому назначен обычный уход и кто идёт на поправку.  Кроме того, контроль глюкозы в крови может быть более безопасном при использовании инвазивного наблюдения. Притуплённая J-образная кривая предполагает, что целевые концентрации глюкозы, возможно, должны быть ниже у пациентов, которые не имеют диабета, по сравнению с диабетиками. Стандартизация в области измерения концентрации глюкозы в крови является необходимой. По всем нынешним принципам рекомендуется не использовать капиллярную кровь критически больных пациентов, т.к. это может привести к серьёзным ошибкам. Измерение уровня глюкозы с локальными газоанализаторами – лучший вариант по контролю глюкозы в палатах интенсивной терапии. Кроме того, использование одинаковых глюкоментров с приемлемой погрешностью может уменьшить расходы при уходе за пациентами средней тяжести. Когда начинается лечение инсулином, необходимы частые измерения уровня глюкозы для недопущения и предотвращения развития гипогликемии. Сразу после поступления уровень глюкозы должен проверяться хотя бы раз в час у критических пациентов до гемодинамической стабилизации. Интервалы между измерениями уровня глюкозы могут быть увеличены (например, до 2-4 часов), когда уровень глюкозы стабилизируется. Неизбежно, эти частые, но необходимые измерения уровня глюкозы увеличат нагрузку на средний медперсонал. В будущем, аппараты непрерывного контроля глюкозы могли бы быть полезными, однако эффект на контроль глюкозы и о результатах ещё не сообщается.  Без тщательного обучения медсестёр и врачей из реанимации выполнению комплексного вмешательства по контролю за глюкозой не обойтись. Дозирование инсулина и сроки измерения глюкозы необходимо сделать по стандартным протоколам и алгоритмам. Такие протоколы должны быть основаны на данных клинических испытаний, изучающих безопасность и эффективность. Скользящая шкала в настоящее время сочтена недостаточной для дозировки инсулина у критических больных. Вместо этого, протоколы и алгоритмы должны учитывать (помимо текущей концентрации глюкозы крови) гликемическую тенденцию, потребление углеводов, скорость введения инсулина. Тем не менее, данные из RCT не рекомендуют широко использовать компьютерные алгоритмы для дозировки инсулина. Ключевым показателям эффективности (т.е., гипергликемия, гипогликемия, гликемическая изменчивость) необходимо следовать в реализации любого протокола по контролю глюкозы в крови, независимо от целевого диапазона (панель 1). Общим мнением является то, что чрезмерная гипергликемия (>10 ммоль/л) и тяжёлая гипогликемия (<2.2 ммоль/л) следует избегать в критическом состоянии у взрослых (панель2). При условии, что доступны соответствующие глюкометры и клинически проверенные протоколы дозировки инсулина, нацеленность на уровень глюкозы менее 8 ммоль/л (умеренный гликемический контроль), в то время как избегание умеренной гипогликемии (<3.9 ммоль/л), является разумным лечением взрослых тяжелобольных пациентов. Этот умеренный гликемический контроль подтверждается наблюдениями, что если уровень глюкозы крови пациента держится в диапазоне 3.9 – 7.8 ммоль/л в течение более 80% времени, то уровень выживаемости увеличивается у критически больных взрослых, без диабета97. Хотя этот прагматический подход не основан на исследовательских доказательствах, Нидерландский национальный реестр по интенсивному уходу (представляя более 85% всех палат интенсивной терапии в Голландии) контролирует уровень измерения глюкозы за пределами диапазона 2.2 – 8.0 ммоль/л в качестве индикатора качества, что обеспечивает дополнительную поддержку этому умеренному подходу (панель 2)96. Строгий контроль концентрации глюкозы в крови не выше 6 ммоль/л не может быть пока безопасно реализован (панель 2). Так как контроль уровня глюкозы в крови тяжелобольных детей не улучшает результатов, контроль за глюкозой в этой группе пациентов должен быть ограниченным, чтобы избежать чрезмерной гипергликемии (>10 ммоль/л). Перевод: Виталий Азанов

Оригинал статьи

Источники:
  1. Van den Berghe, G, Wouters, P, Weekers, F et al. Intensive insulin therapy in critically ill patients. N Engl J Med. 2001; 345: 1359–1367
  2. Bernard, MC. Leçons sur le diabète et la glycogenèse animale. JB Bailliere et Fils, Paris; 1877
  3. Ware, J, Ljungqvist, O, Norberg, KA, Efendic, S, and Nylander, G. Glucose, insulin and osmolality changes in rats sustaining different hemorrhage volumes. Acta Physiol Scand. 1982; 116: 31–36
  4. Merguerian, PA, Perel, A, Wald, U, Feinsod, M, and Cotev, S. Persistent nonketotic hyperglycemia as a grave prognostic sign in head-injured patients. Crit Care Med. 1981; 9: 838–840
  5. Chiaretti, A, De Benedictis, R, Langer, A et al. Prognostic implications of hyperglycaemia in paediatric head injury. Childs Nerv Syst. 1998; 14: 455–459
  6. Lepper, PM, Ott, S, Nüesch, E..., and the German Community Acquired Pneumonia Competence Network. Serum glucose levels for predicting death in patients admitted to hospital for community acquired pneumonia: prospective cohort study. BMJ. 2012; 344: e3397
  7. Evans, NR and Dhatariya, KK. Assessing the relationship between admission glucose levels, subsequent length of hospital stay, readmission and mortality. Clin Med. 2012; 12: 137–139
  8. Siegelaar, SE, Hermanides, J, Oudemans-van Straaten, HM et al. Mean glucose during ICU admission is related to mortality by a U-shaped curve in surgical and medical patients: a retrospective cohort study. Crit Care. 2010; 14: R224
  9. Falciglia, M, Freyberg, RW, Almenoff, PL, D'Alessio, DA, and Render, ML. Hyperglycemia-related mortality in critically ill patients varies with admission diagnosis. Crit Care Med. 2009; 37: 3001–3009
  10. Badawi, O, Waite, MD, Fuhrman, SA, and Zuckerman, IH. Association between intensive care unit-acquired dysglycemia and in-hospital mortality. Crit Care Med. 2012; 40: 3180–3188
  11. Deckers, JW, van Domburg, RT, Akkerhuis, M, and Nauta, ST. Relation of admission glucose levels, short- and long-term (20-year) mortality after acute myocardial infarction. Am J Cardiol. 2013;112: 1306–1310
  12. Kosiborod, M, Rathore, SS, Inzucchi, SE et al. Admission glucose and mortality in elderly patients hospitalized with acute myocardial infarction: implications for patients with and without recognized diabetes. Circulation. 2005; 111: 3078–3086
  13. Egi, M, Bellomo, R, Stachowski, E et al. Blood glucose concentration and outcome of critical illness: the impact of diabetes. Crit Care Med. 2008; 36: 2249–2255
  14. Bagshaw, SM, Egi, M, George, C, Bellomo, R, and the Australia New Zealand Intensive Care Society Database Management Committee. Early blood glucose control and mortality in critically ill patients in Australia. Crit Care Med. 2009; 37: 463–470
  15. Krinsley, JS, Schultz, MJ, Spronk, PE et al. Mild hypoglycemia is independently associated with increased mortality in the critically ill. Crit Care. 2011; 15: R173
  16. Deedwania, P, Kosiborod, M, Barrett, E..., the American Heart Association Diabetes Committee of the Council on Nutrition, Physical Activity, and Metabolism. Hyperglycemia and acute coronary syndrome: a scientific statement from the American Heart Association Diabetes Committee of the Council on nutrition, physical activity, and metabolism. Circulation. 2008; 117: 1610–1619
  17. Krinsley, JS, Egi, M, Kiss, A et al. Diabetic status and the relation of the three domains of glycemic control to mortality in critically ill patients: an international multicenter cohort study. Crit Care.2013; 17: R37
  18. Egi, M, Bellomo, R, Stachowski, E et al. The interaction of chronic and acute glycemia with mortality in critically ill patients with diabetes. Crit Care Med. 2011; 39: 105–111
  19. Plummer, MP, Bellomo, R, Cousins, CE et al. Dysglycaemia in the critically ill and the interaction of chronic and acute glycaemia with mortality. Intensive Care Med. 2014; 40: 973–980
  20. Hoang, QN, Pisani, MA, Inzucchi, S, Hu, B, and Honiden, S. The prevalence of undiagnosed diabetes mellitus and the association of baseline glycemic control on mortality in the intensive care unit: a prospective observational study. J Crit Care. 2014; 29: 1052–1056
  21. Kaukonen, KM, Bailey, M, Egi, M et al. Stress hyperlactatemia modifies the relationship between stress hyperglycemia and outcome: a retrospective observational study. Crit Care Med. 2014; 42:1379–1385
  22. Mesotten, D, Swinnen, JV, Vanderhoydonc, F, Wouters, PJ, and Van den Berghe, G. Contribution of circulating lipids to the improved outcome of critical illness by glycemic control with intensive insulin therapy. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89: 219–226
  23. Garg, R, Hurwitz, S, Turchin, A, and Trivedi, A. Hypoglycemia, with or without insulin therapy, is associated with increased mortality among hospitalized patients. Diabetes Care. 2013; 36: 1107–1110
  24. Egi, M, Bellomo, R, Stachowski, E et al. Hypoglycemia and outcome in critically ill patients. Mayo Clin Proc. 2010; 85: 217–224
  25. Bagshaw, SM, Bellomo, R, Jacka, MJ, Egi, M, Hart, GK, George, C, and the ANZICS CORE Management Committee. The impact of early hypoglycemia and blood glucose variability on outcome in critical illness. Crit Care. 2009; 13: R91
  26. Cryer, PE. Preventing hypoglycaemia: what is the appropriate glucose alert value?. Diabetologia.2009; 52: 35–37
  27. Arabi, YM, Tamim, HM, and Rishu, AH. Hypoglycemia with intensive insulin therapy in critically ill patients: predisposing factors and association with mortality. Crit Care Med. 2009; 37: 2536–2544
  28. Vriesendorp, TM, van Santen, S, DeVries, JH et al. Predisposing factors for hypoglycemia in the intensive care unit. Crit Care Med. 2006; 34: 96–101
  29. Krinsley, JS and Grover, A. Severe hypoglycemia in critically ill patients: risk factors and outcomes. Crit Care Med. 2007; 35: 2262–2267
  30. van Iersel, FM, Slooter, AJ, Vroegop, R et al. Risk factors for hypoglycaemia in neurocritical care patients. Intensive Care Med. 2012; 38: 1999–2006
  31. Finfer, S, Liu, B, Chittock, DR..., and the NICE-SUGAR Study Investigators. Hypoglycemia and risk of death in critically ill patients. N Engl J Med. 2012; 367: 1108–1118
  32. Mowery, NT, Guillamondegui, OD, Gunter, OL et al. Severe hypoglycemia while on intensive insulin therapy is not an independent predictor of death after trauma. J Trauma. 2010; 68: 342–347
  33. Kosiborod, M, Inzucchi, SE, Goyal, A et al. Relationship between spontaneous and iatrogenic hypoglycemia and mortality in patients hospitalized with acute myocardial infarction. JAMA. 2009;301: 1556–1564
  34. Eslami, S, Taherzadeh, Z, Schultz, MJ, and Abu-Hanna, A. Glucose variability measures and their effect on mortality: a systematic review. Intensive Care Med. 2011; 37: 583–593
  35. Baghurst, PA, Rodbard, D, and Cameron, FJ. The minimum frequency of glucose measurements from which glycemic variation can be consistently assessed. J Diabetes Sci Tech. 2010; 4: 1382–1385
  36. Meynaar, IA, Eslami, S, Abu-Hanna, A, van der Voort, P, de Lange, DW, and de Keizer, N. Blood glucose amplitude variability as predictor for mortality in surgical and medical intensive care unit patients: a multicenter cohort study. J Crit Care. 2012; 27: 119–124
  37. Donati, A, Damiani, E, Domizi, R et al. Glycaemic variability, infections and mortality in a medical-surgical intensive care unit. Crit Care Resusc. 2014; 16: 13–23
  38. Finfer, S, Wernerman, J, Preiser, J-C et al. Clinical review: consensus recommendations on measurement of blood glucose and reporting glycemic control in critically ill adults. Crit Care. 2013;17: 229
  39. Krinsley, JS. Understanding glycemic control in the critically ill: three domains are better than one. Intensive Care Med. 2011; 37: 382–384
  40. Mackenzie, IM, Whitehouse, T, and Nightingale, PG. The metrics of glycaemic control in critical care. Intensive Care Med. 2011; 37: 435–443
  41. Malmberg, K, Rydén, L, Efendic, S et al. Randomized trial of insulin-glucose infusion followed by subcutaneous insulin treatment in diabetic patients with acute myocardial infarction (DIGAMI study): effects on mortality at 1 year. J Am Coll Cardiol. 1995; 26: 57–65
  42. Malmberg, K, Rydén, L, Wedel, H..., and the DIGAMI 2 Investigators. Intense metabolic control by means of insulin in patients with diabetes mellitus and acute myocardial infarction (DIGAMI 2): effects on mortality and morbidity. Eur Heart J. 2005; 26: 650–661
  43. Cheung, NW, Wong, VW, and McLean, M. The Hyperglycemia: Intensive Insulin Infusion in Infarction (HI-5) study: a randomized controlled trial of insulin infusion therapy for myocardial infarction. Diabetes Care. 2006; 29: 765–770
  44. de Mulder, M, Umans, VA, Cornel, JH et al. Intensive glucose regulation in hyperglycemic acute coronary syndrome: results of the randomized BIOMarker study to identify the acute risk of a coronary syndrome-2 (BIOMArCS-2) glucose trial. JAMA Intern Med. 2013; 173: 1896–1904
  45. Ritsinger, V, Malmberg, K, Mårtensson, A, Rydén, L, Wedel, H, and Norhammar, A. Intensified insulin-based glycaemic control after myocardial infarction: mortality during 20 year follow-up of the randomised Diabetes Mellitus Insulin Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction (DIGAMI 1) trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014; 2: 627–633
  46. Van den Berghe, G, Wilmer, A, Hermans, G et al. Intensive insulin therapy in the medical ICU. N Engl J Med. 2006; 354: 449–461
  47. Arabi, YM, Dabbagh, OC, and Tamim, HM. Intensive versus conventional insulin therapy: a randomized controlled trial in medical and surgical critically ill patients. Crit Care Med. 2008; 36:3190–3197
  48. De La Rosa, GdC, Donado, JH, Restrepo, AH..., and Grupo de Investigacion en Cuidado intensivo: GICI-HPTU. Strict glycaemic control in patients hospitalised in a mixed medical and surgical intensive care unit: a randomised clinical trial. Crit Care. 2008; 12: R120
  49. Brunkhorst, FM, Engel, C, Bloos, F..., and for the German Competence Network Sepsis (SepNet).Intensive insulin therapy and pentastarch resuscitation in severe sepsis. N Engl J Med. 2008; 358:125–139
  50. Finfer, S, Chittock, DR, Su, SY..., and the NICE-SUGAR Study Investigators. Intensive versus conventional glucose control in critically ill patients. N Engl J Med. 2009; 360: 1283–1297
  51. Preiser, J-C, Devos, P, Ruiz-Santana, S et al. A prospective randomised multi-centre controlled trial on tight glucose control by intensive insulin therapy in adult intensive care units: the Glucontrol study. Intensive Care Med. 2009; 35: 1738–1748
  52. Kalfon, P, Giraudeau, B, Ichai, C..., and the CGAO-REA Study Group. Tight computerized versus conventional glucose control in the ICU: a randomized controlled trial. Intensive Care Med. 2014; 40:171–181
  53. Vlasselaers, D, Milants, I, Desmet, L et al. Intensive insulin therapy for patients in paediatric intensive care: a prospective, randomised controlled study. Lancet. 2009; 373: 547–556
  54. Agus, MS, Steil, GM, Wypij, D..., and the SPECS Study Investigators. Tight glycemic control versus standard care after pediatric cardiac surgery. N Engl J Med. 2012; 367: 1208–1219
  55. Macrae, D, Grieve, R, Allen, E et al. A randomised trial of hyperglycemic control in pediatric intensive care. N Engl J Med. 2014; 370: 107–118
  56. Ingels, C, Debaveye, Y, Milants, I et al. Strict blood glucose control with insulin during intensive care after cardiac surgery: impact on 4-years survival, dependency on medical care, and quality-of-life. Eur Heart J. 2006; 27: 2716–2724
  57. Mitchell, I, Finfer, S, Bellomo, R, Higlett, T, and the ANZICS Clinical Trials Group Glucose Management Investigators. Management of blood glucose in the critically ill in Australia and New Zealand: a practice survey and inception cohort study. Intensive Care Med. 2006; 32: 867–874
  58. Van den Berghe, G and Mesotten, D. Paediatric endocrinology: tight glycaemic control in critically ill children. Nat Rev Endocrinol. 2014; 10: 196–197
  59. Mesotten, D, Gielen, M, Sterken, C et al. Neurocognitive development of children 4 years after critical illness and treatment with tight glucose control: a randomized controlled trial. JAMA. 2012;308: 1641–1650
  60. Okabayashi, T, Shima, Y, Sumiyoshi, T et al. Intensive versus intermediate glucose control in surgical intensive care unit patients. Diabetes Care. 2014; 37: 1516–1524
  61. Van den Berghe, G, Wilmer, A, Milants, I et al. Intensive insulin therapy in mixed medical/surgical intensive care units: benefit versus harm. Diabetes. 2006; 55: 3151–3159
  62. Van den Berghe, G, Schetz, M, Vlasselaers, D et al. Clinical review: Intensive insulin therapy in critically ill patients: NICE-SUGAR or Leuven blood glucose target?. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94:3163–3170
  63. Casaer, MP, Mesotten, D, Hermans, G et al. Early versus late parenteral nutrition in critically ill adults. N Engl J Med. 2011; 365: 506–517
  64. Marik, PE and Preiser, J-C. Toward understanding tight glycemic control in the ICU: a systematic review and metaanalysis. Chest. 2010; 137: 544–551
  65. Vanderheyden, S, Casaer, MP, Kesteloot, K et al. Early versus late parenteral nutrition in ICU patients: cost analysis of the EPaNIC trial. Crit Care. 2012; 16: R96
  66. Vincent, J-L and Preiser, J-C. When should we add parenteral to enteral nutrition?. Lancet. 2013;381: 354–355
  67. Ichai, C, Preiser, JC, the Société Française d'Anesthésie-Réanimation, the Société de Réanimation de langue Française, and the Experts group. International recommendations for glucose control in adult non diabetic critically ill patients. Crit Care. 2010; 14: R166
  68. Kanji, S, Buffie, J, Hutton, B et al. Reliability of point-of-care testing for glucose measurement in critically ill adults. Crit Care Med. 2005; 33: 2778–2785
  69. Scott, MG, Bruns, DE, Boyd, JC, and Sacks, DB. Tight glucose control in the intensive care unit: are glucose meters up to the task?. Clin Chem. 2009; 55: 18–20
  70. Pidcoke, HF, Wade, CE, Mann, EA et al. Anemia causes hypoglycemia in intensive care unit patients due to error in single-channel glucometers: methods of reducing patient risk. Crit Care Med.2010; 38: 471–476
  71. Lyon, ME, DuBois, JA, Fick, GH, and Lyon, AW. Estimates of total analytical error in consumer and hospital glucose meters contributed by hematocrit, maltose, and ascorbate. J Diabetes Sci Tech.2010; 4: 1479–1494
  72. Inoue, S, Egi, M, Kotani, J, and Morita, K. Accuracy of blood-glucose measurements using glucose meters and arterial blood gas analyzers in critically ill adult patients: systematic review. Crit Care.2013; 17: R48
  73. Cembrowski, GS, Tran, DV, Slater-Maclean, L, Chin, D, Gibney, RT, and Jacka, M. Could susceptibility to low hematocrit interference have compromised the results of the NICE-SUGAR trial?. Clin Chem. 2010; 56: 1193–1195
  74. Kosiborod, M and Deedwania, P. An overview of glycemic control in the coronary care unit with recommendations for clinical management. J Diabetes Sci Tech. 2009; 3: 1342–1351
  75. Brunner, R, Kitzberger, R, Miehsler, W, Herkner, H, Madl, C, and Holzinger, U. Accuracy and reliability of a subcutaneous continuous glucose-monitoring system in critically ill patients. Crit Care Med. 2011; 39: 659–664
  76. Schierenbeck, F, Öwall, A, Franco-Cereceda, A, and Liska, J. Evaluation of a continuous blood glucose monitoring system using a central venous catheter with an integrated microdialysis function. Diabetes Technol Ther. 2013; 15: 26–31
  77. Boyd, JC and Bruns, DE. Effects of measurement frequency on analytical quality required for glucose measurements in intensive care units: assessments by simulation models. Clin Chem. 2014;60: 644–650
  78. Van Herpe, T, De Moor, B, Van den Berghe, G, and Mesotten, D. Modeling of effect of glucose sensor errors on insulin dosage and glucose bolus computed by LOGIC-Insulin. Clin Chem. 2014; 60:1510–1518
  79. Wernerman, J, Desaive, T, Finfer, S et al. Continuous glucose control in the ICU: report of a 2013 round table meeting. Crit Care. 2014; 18: 226
  80. Leelarathna, L, English, SW, Thabit, H et al. Feasibility of fully automated closed-loop glucose control using continuous subcutaneous glucose measurements in critical illness: a randomized controlled trial. Crit Care. 2013; 17: R159
  81. Boom, DT, Sechterberger, MK, Rijkenberg, S et al. Insulin treatment guided by subcutaneous continuous glucose monitoring compared to frequent point-of-care measurement in critically ill patients: a randomized controlled trial. Crit Care. 2014; 18: 453
  82. Mesotten, D. Continuous glucose sensors for glycaemic control in the ICU: have we arrived?. Crit Care. 2013; 17: 1004
  83. Rattan, R and Nasraway, SA. The future is now: software-guided intensive insulin therapy in the critically ill. J Diabetes Sci Tech. 2013; 7: 548–554
  84. Wilinska, ME and Hovorka, R. Glucose control in the intensive care unit by use of continuous glucose monitoring: what level of measurement error is acceptable?. Clin Chem. 2014; 60: 1500–1509
  85. Goldberg, PA, Siegel, MD, Sherwin, RS et al. Implementation of a safe and effective insulin infusion protocol in a medical intensive care unit. Diabetes Care. 2004; 27: 461–467
  86. Davidson, PC, Steed, RD, and Bode, BW. Glucommander: a computer-directed intravenous insulin system shown to be safe, simple, and effective in 120,618 h of operation. Diabetes Care. 2005;28: 2418–2423
  87. Juneja, R, Roudebush, C, Kumar, N et al. Utilization of a computerized intravenous insulin infusion program to control blood glucose in the intensive care unit. Diabetes Technol Ther. 2007; 9:232–240
  88. Saager, L, Collins, GL, Burnside, B et al. A randomized study in diabetic patients undergoing cardiac surgery comparing computer-guided glucose management with a standard sliding scale protocol. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2008; 22: 377–382
  89. Cordingley, JJ, Vlasselaers, D, Dormand, NC et al. Intensive insulin therapy: enhanced Model Predictive Control algorithm versus standard care. Intensive Care Med. 2009; 35: 123–128
  90. Van Herpe, T, Mesotten, D, Wouters, PJ et al. LOGIC-insulin algorithm-guided versus nurse-directed blood glucose control during critical illness: the LOGIC-1 single-center, randomized, controlled clinical trial. Diabetes Care. 2013; 36: 188–194
  91. Van den Berghe, G. How does blood glucose control with insulin save lives in intensive care?. J Clin Invest. 2004; 114: 1187–1195
  92. American Diabetes Association. Diabetes care in the hospital, nursing home, and skilled nursing facility. Diabetes Care. 2015; 38: S80–S85
  93. Penning, S, Le Compte, AJ, Moorhead, KT et al. First pilot trial of the STAR-Liege protocol for tight glycemic control in critically ill patients. Comput Methods Programs Biomed. 2012; 108: 844–859
  94. Eslami, S, de Keizer, NF, Dongelmans, DA, de Jonge, E, Schultz, MJ, and Abu-Hanna, A. Effects of two different levels of computerized decision support on blood glucose regulation in critically ill patients. Int J Med Inform. 2012; 81: 53–60
  95. Dellinger, RP, Levy, MM, Rhodes, A..., and the Surviving Sepsis Campaign Guidelines Committee including the Pediatric Subgroup. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2012. Crit Care Med. 2013; 41: 580–637
  96. van der Veer, SN, de Vos, ML, van der Voort, PH et al. Effect of a multifaceted performance feedback strategy on length of stay compared with benchmark reports alone: a cluster randomized trial in intensive care. Crit Care Med. 2013; 41: 1893–1904
  97. Krinsley, JS and Preiser, J-C. Time in blood glucose range 70–140 mg/dL >80% is strongly associated with increased survival in non-diabetic critically ill adults. Crit Care. 2015; 19: 179
Нашли опечатку? Выделите фрагмент и нажмите Ctrl+Enter.