Рак яичников: за пределами сопротивления
Успешное лечение рака требует преодоления практически неизбежного развития устойчивости к стандартной терапии, основанной на препаратах платины.
BY DAVID HOLMES
Рак яичников – наиболее распространённая причина смерти, связанной с онкогинекологией. Хотя за последние 40 лет в понимании данного заболевания достигнут значительный прогресс, из этих знаний нелегко получить ощутимую пользу в клинической практике. Последний большой прорыв в лечении произошел 20 лет назад, когда таксаны (паклитаксел или доцетаксел, которые обычно используются для лечения рака яичника) начали использовать в качестве компонентов одной из схем химиотерапии препаратами платины, все еще являющейся основным методом лечения. С тех пор усовершенствование хирургических методик, а также способов дозирования и доставки химиотерапевтических препаратов лишь незначительно улучшили прогноз. В США, например, доля выживших в течение 5 лет после постановки диагноза увеличилась приблизительно с 40% в 1985 до всё ещё пугающих 45% на сегодняшний день. Для сравнения: в случае рака молочной железы этот показатель достигает 90%.
Lucy Reading-Ikkanda
Стабильно высокие показатели смертности и возникновения ассоциированных заболеваний связывают с двумя основными факторами: поздней диагностикой и резистентностью к лечению. В настоящее время нет никаких надежных методов скрининга рака яичников, хотя ситуация может измениться в связи с публикацией ранее в этом же году многообещающих предварительных результатов UKCTOCS (UK Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening). Приблизительно у 60% женщин рак диагностируется на поздней стадии, когда тот уже распространился на органы брюшной полости. Опухоли 80% женщин хорошо поддаются первоначальному лечению препаратами платины, но практически во всех случаях наблюдаются многократные рецидивы болезни с укорачивающимися раз от раза периодами ремиссии. В конечном счете, почти все эти женщины умрут от рака - и большинство умрет от устойчивого к платиновой химиотерапии рака.
Как и у большинства солидных злокачественных опухолей, устойчивость к основанному на платине лечению может быть изначальной или приобретенной, и возникать посредством огромного множества механизмов. В своем стремлении выжить и размножиться раковые клетки пользуются любыми средствами: от насосов, выкачивающих лекарственное средство из клетки, до активации экспрессии генов, включающих альтернативные пути роста. Ситуация усугубляется тем, что сложно установить, какой механизм или механизмы активировались в опухоли конкретного человека.
Хорошие новости: на данный момент разрабатывается огромное количество экспериментальных методов лечения, которые могут быть использованы совместно с химиотерапией препаратами платины, чтобы содействовать искоренению рака, или, по крайней мере, продлить интервалы между курсами лечения и улучшить качество жизни пациентов в будущем. На стадии клинических испытаний сейчас находятся активирующие противоопухолевый иммунитет вакцины, вмешивающиеся в процесс репарации ДНК вещества, и схемы терапии, нарушающие кровоснабжение опухоли. Из-за сложности заболевания и механизмов, лежащих в основе резистентности к лечению, маловероятно, что какая-либо из этих схем станет универсальным оружием. Тем не менее, существует оптимистичная надежда на то, что исследователи будут в состоянии использовать полученные тяжким трудом знания для улучшения результатов лечения.
Проблемы препаратов платины
Рак яичников трудно поддается лечению в основном потому, что опухоли зачастую поздно выявляются и вырабатывают устойчивость к первоначальной терапии на основе препаратов платины. Новые подходы обещают прорыв “платинового” барьера.
Неподходящее время
Чем раньше выявлен рак яичников, тем больше шансов на его успешное излечение. Женщины не проходят скрининг, поскольку нынешние методы недостаточно надежны, чтобы спрогнозировать – разовьется заболевание или нет. Ранние симптомы рака яичников часто путают с синдромом раздраженного кишечника или предменструальным синдромом, так что у большинства болезнь диагностируется на поздних стадиях.
Illustration by Lucy Reading-Ikkanda/Source:GLOBOCAN.IARC.FR
Бремя устойчивости
Среди жительниц Соединенных Штатов с диагнозом «рак яичника» 60% находятся на поздней стадии этого заболевания. Большинство из них первоначально демонстрировали достаточный ответ на комбинированную терапию паклитакселом (цитостатическим препаратом) и карбоплатином (алкилирующим ДНК препаратом платины). Однако спустя 18 месяцев более чем у половины пациенток происходил рецидив.
Illustration by Lucy Reading-Ikkanda/Source:SEER.CANCER.GOV
Медленный прогресс
Пятилетняя выживаемость по раку яичников сравнительно невелика по нескольким причинам: большинство случаев диагностируется на поздней стадии; большинство случаев приобретает устойчивость к химиотерапии препаратами платины; существует мало одобренных альтернатив платиновой терапии. В Соединенных Штатах, например, этот показатель равен 45.6%.
Большинство исследователей сходятся во мнении, что во многих случаях в опухоли яичника изначально присутствует небольшое количество платинорезистентных клеток, которые активно размножаются после начала лечения и гибели их чувствительных к терапии собратьев. В конечном счёте это приводит к возобновлению роста опухоли и вероятному снижению эффективности дальнейшей терапии препаратами платины.
Illustration by Lucy Reading-Ikkanda/Source:SEER.CANCER.GOV
Основы устойчивости
llustration by Lucy Reading-Ikkanda
Большинство исследователей соглашается, что очень часто, в случае рака, небольшая популяция платина-резистентных раковых клеток имеет место быть при овариальных опухолях перед лечением и процветает, как только лечение убило чувствительных к платине копий. Это заканчивается возобновлением роста опухоли и низкой вероятностью, что она поддастся дальнейшему лечению, с использованием основанных на платине препаратов. Опухоль составлена из чувствительных к платине (фиолетовых) раковых клеток, и небольшой популяции устойчивых к платине (зеленых) клеток.
Новая волна терапии
Сейчас исследователи испытывают множество вариантов преодоления платинорезистентности: от усиления иммунных реакций для борьбы с опухолью яичника и до остановки кровоснабжения опухоли.
Реаранжировка генов
Одним из механизмов, посредством которого опухоль противостоит повреждению ДНК препаратами платины, является увеличение количества путей репарации ДНК. И если ликвидировать эти пути репарации, то раковые клетки могут вновь стать чувствительными к препаратам платины. На стадии разработки находятся несколько препаратов, целью которых является именно этот процесс. Ингибиторы ПАРП (поли(АДФ-рибоза)-полимеразы) нарушают механизм, который обеспечивает удаление поврежденных участков ДНК, а трабектидин напрямую связывается с тем или иным участком ДНК и повреждает его. Оба этих препарата весьма перспективны. Топотекан (лекарственное средство, блокирующее действие фермента топоизомеразы ДНК, который участвует в репарации ДНК) уже используется для лечения рецидивирующего рака яичника, однако ограниченно влияет на общую выживаемость.
«Усилители иммунитета»
Активация иммунитета, способствующая распознаванию и атаке раковых клеток, может быть эффективным способом остановки роста опухолей у пациенток с рецидивирующим раком яичника. В исследовании TRIOC, проведенном в Великобритании, (TroVax® in Relapsed Ovarian Cancer: вакцина «ТроВакс®» при рецидивирующих опухолях яичника) проверялось: сможет ли вакцина «ТроВакс», способная активировать иммунитет, повысить локальную противоопухолевую иммунную реакцию до уровня достаточного для замедления роста рецидивирующих опухолей яичника и отсрочить проведение второй линии химиотерапии. В условиях исследования вакцина была введена людям с высоким уровнем маркера СА125 в крови, который указывает на высокий риск рецидива.
Гормонотерапия
Как и при раке молочной железы, некоторые клетки в опухолях яичника несут на своей поверхности рецепторы к эстрогену и могут нуждаться в этом гормоне для роста и распространения. Исследователи испытали гормональную терапию тамкосифеном, который нередко используется для лечения эстроген-рецептор-положительного рака молочной железы, на женщинах с низкодифференцированным раком яичника. Тамоксифен блокирует поступление эстрогена в клетку, благодаря чему оказался эффективен в небольшой доле случае рецидивирующего устойчивого к химиотерапии рака яичников. На стадии клинических испытаний также находятся несколько других препаратов для гормонотерапии, таких как летрозол и анастрозол.
Голодающая опухоль
Некоторые виды терапии находятся на стадии клинических испытаний для решения вопроса: может ли остановка кровоснабжения опухоли отсрочить её рецидив. Препарат на основе моноклональных антител бевацизумаб приостанавливает гемопоэз путем ингибирования активности сигнального белка VEGF, необходимого для ангионеогенеза. Этот препарат уже получил одобрение USFDA и EMA к использованию в сочетании с химиотерапией для лечения платинорезистентного рака яичника. Другое лекарственное средство – цедираниб – нарушает процессы ангионеогенеза в сосудистой системе опухоли путем ингибирования тирозинкиназы. В испытании ICON6 данный препарат увеличил выживаемость на 3 месяца в сравнении со стандартной терапией рецидивирующего рака яичника. Ряд других препаратов, действие которых направлено на остановку ангиогенеза (комбретастатин, пазопаниб, требананиб), также находится на стадии клинических испытаний.
Illustration by Lucy Reading-Ikkanda/Source:CANCERRESEARCHUK.ORG
Перевод: Азат Муртазин, Виктория Соколикова, Муза Гумилева, Полина Тиканова
Изображение: Test Page
Редакция: Deepest Depths, Test Page, Азат Муртазин, Даня Ряскина, Зенфира Махмудова, Михаил Гусев, Муза Гумилева, Полина Тиканова
