Эффекты интенсивного снижения артериального давления на сердечно-сосудистые и почечные исходы
Автор: old.medach.pro
Публикация: 18.02.2018
Резюме
Предпосылки. Последние руководства по гипертензии полностью изменили предшествующие рекомендации для более низких целевых значений артериального давления у пациентов с высокой степенью риска, то есть имеющих сердечно-сосудистые заболевания, заболевания почек или диабет. Эти изменения объясняют сомнения в том, что стратегии более интенсивного снижения артериального давления ассоциированы с более значительным сокращением риска основных сердечно-сосудистых и почечных осложнений. Нашей целью было оценить эффективность и безопасность стратегий интенсивного снижения артериального давления.
Методы. Для этого обновленного систематического обзора и мета-анализа мы систематически осуществляли поиск исследований, опубликованных в период с 1 января 1950 года по 3 ноября 2015 года в MEDLINE, Embase и Cochrane Library. Мы включили рандомизированные контролируемые исследования, наблюдение в которых длилось не менее 6 месяцев, а участники были распределены случайным образом в группы более интенсивной терапии, направленной на снижение артериального давления, в сравнении с менее интенсивной, с разными целевыми значениями артериального давления или различными изменениями артериального давления от исходного. Мы не использовали никаких возрастных или языковых ограничений. Мы выполнили мета-анализ снижения артериального давления на относительный риск (RR) основных кардиоваскулярных осложнений (инфаркт миокарда, инсульт, сердечная недостаточность или внезапная сердечная смерть по отдельности или в комбинациях), а также на неваскулярные осложнения, смертность от всех причин, терминальную стадию почечной недостаточности и побочные явления, такие как альбуминурия и прогрессирующая ретинопатия в исследованиях, проведенных на пациентах с диабетом.
Выводы. Мы идентифицировали 19 исследований, включающих 44 989 участников, у которых было зарегистрировано 2496 случаев основных сердечно-сосудистых осложнений в течение, в среднем, 3·8 лет наблюдения (диапазон 1·0–8·4 лет). Наш мета-анализ показал, что после рандомизации пациенты в группе, получающей более интенсивную терапию, направленную на снижение артериального давления, имели средний уровень артериального давления 133/76 мм. рт. ст. в сравнении с 140/81 мм. рт. ст. в группе, получающей менее интенсивную терапию. Интенсивная антигипертензивная терапия обеспечила снижение RR для основных кардиоваскулярных осложнений (14% ), инфаркта миокарда (13% ), инсульта (22% ), альбуминурии (10% ) и прогрессирующей ретинопатии (19% ). Тем не менее, более интенсивная терапия не оказывала никаких четких эффектов на сердечную недостаточность (15% ), внезапную сердечную смерть (9% ), общую смертность (9% ) или терминальную стадию почечной недостаточности (10% ). Снижение основных сердечно-сосудистых осложнений согласовалось во всех группах пациентов, и дополнительное снижение артериального давления имело явные преимущества даже у пациентов с систолическим артериальным давлением ниже 140 мм. рт. ст. Абсолютные преимущества были наибольшими в исследованиях, в которых все зарегистрированные пациенты имели васкулярные заболевания, болезни почек или диабет. Серьезные побочные эффекты, связанные со снижением артериального давления, были зарегистрированы только в шести исследованиях с частотой событий 1·2% в год у участников группы интенсивного снижения артериального давления, по сравнению с 0·9% в группе менее интенсивной терапии (RR 1·35 ). Серьезная гипотензия чаще отмечалась в режиме более интенсивного лечения (RR 2·68 , p=0·015), но абсолютный прирост был мал (0·3% в сравнении с 0·1% в человекогод в течение всего срока наблюдения).
Интерпретация результатов. Интенсивное снижение артериального давления обеспечивает большую васкулярную защиту, чем стандартные схемы. У пациентов с высокой степенью риска, в том числе у тех, чье систолическое давление менее 140 мм. рт. ст., существуют дополнительные преимущества от более интенсивного снижения артериального давления. Конечные абсолютные преимущества интенсивного снижения артериального давления у лиц с высоким риском достаточно велики.
Финансирование. National Health and Medical Research Council of Australia
Стратегия поиска и критерии отбора
Мы выполнили модернизацию систематического обзора литературы, используя те же методы и допуская нормы ведения отчетности, рекомендованные руководством для мета-анализов интервенционных исследований PRISMA (приложение 11-13). Мы идентифицировали релевантные исследования путем поиска с использованием Ovid среди следующих баз данных: MEDLINE (с 1 января 1950 по 3 ноября 2015), Embase (с 1966 по 3 ноября 2015) и базы данных Cochrane Library (по 3 ноября 2015); мы использовали релевантные ключевые слова и медицинские предметные указатели, включающие все варианты написания антигипертензивных препаратов, целевое артериальное давление, интенсивную терапию артериального давления, интенсивный контроль артериального давления, не допускающую отклонений терапию артериального давления, точный контроль артериального давления, жесткую терапию артериального давления, жесткий контроль артериального давления (приложение 21-25). Исследования соответствовали критериям включения, если они имели разные целевые значения артериального давления или различные изменения артериального давления между группой, получающей антигипертензивную терапию в меньших дозах в сравнении с группой, получающей более активное лечение. Наш поиск был ограничен рандомизированными контролируемыми исследованиями, наблюдение в которых длилось, по крайней мере, 6 месяцев, но мы не использовали никаких возрастных или языковых ограничений. Списки использованной литературы из найденных исследований и обзорных статей были вручную отсканированы с целью выявления любых других релевантных исследований. На веб-сайте ClinicalTrials.gov мы также провели поиск рандомизированных исследований, которые были зарегистрированы как завершенные, но еще не были опубликованы.
Обновленные поиск литературы, извлечение данных и оценка качества были сделаны независимо друг от друга двумя авторами (ХХ и АВ) с использованием стандартизированного подхода (см. приложение 2-10, 21-25). Все завершенные рандомизированные контролируемые исследования, которые сравнивали менее интенсивные целевые значения артериального давления с фармакологическими антигипертензивными препаратами, соответствовали критериям включения, в том числе те, которые включали участников с гипертонией, высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний и/или заболеваний почек.
Извлечение данных и оценка качества
Были получены опубликованные отчеты для каждого исследования; извлечена стандартная информация и помещена в развернутую таблицу. Данные извлечены из каждой статьи, включая исходные характеристики пациента (возраст, пол, средние уровни систолического и диастолического артериального давления, диабет в анамнезе, гипертензия в анамнезе и ХБП), контрольное целевое значение в каждой группе, используемые антигипертензивные препараты, продолжительность последующего врачебного наблюдения, среднее снижение систолического и диастолического артериального давления в течение исследования, осложнения в исходе и побочные эффекты. Мы судили о качестве исследования по оценке процедур их рассмотрения для рандомизации, маскировки распределения терапии, полноты последующей деятельности и использования анализа выборки всех получающих лечение пациентов. Инструмент Cochrane Collaboration’s был использован для оценки риска предвзятости. Любые разногласия в извлеченных данных отправлялись на суд к третьему рецензенту (AR).
Исходы
Из исходов интересовали: основные кардиоваскулярные осложнения, определяемые как инфаркт миокарда, инсульт, сердечная недостаточность, внезапная сердечная смерть в отдельности и в сочетании; несосудистые и все летальные исходы, терминальная почечная недостаточность и побочные эффекты. Прогрессирование альбуминурии (определяется как дебют микроальбуминурии/макроальбуминурии или переход от микроальбуминурии к макроальбуминурии) и ретинопатии (прогрессирование ретинопатии ко второй и более стадии) также были записаны для исследований, которые были проведены у пациентов с диабетом.
Статистический анализ
Для каждого исследования мы подсчитали индивидуальные относительные риски (RR) и 95% ДИ для каждого исхода прежде, чем их объединить. Мы получили суммарные оценки RR с помощью модели случайных эффектов DerSimonian, со вторичным анализом как модели с фиксированными эффектами. Для артериального давления мы использовали среднее различие между группами, которые, в ходе исследования, получали интенсивную антигипертензивную терапию в сравнении со стандартной. Мы оценивали процент изменчивости в различных исследованиях, имеющих отношение к гетерогенности без участия изменчивости, с использованием статистики I². Мы оценили систематическую ошибку маленького исследования, стратифицируя эффекты терапии по размеру выборки. Мы исследовали доказательства гетерогенности в оценке эффективности лечения, относящейся к исходным характеристикам исследований, путем сравнения суммарных результатов, полученных из подмножеств исследований, сгруппированных по числу пациентов, уровню сердечно-сосудистых осложнений, возрасту, диабету, целевому артериальному давлению и исходному уровню артериального давления. Мы также исследовали потенциальную гетерогенность, используя одномерную мета-регрессию. Двустороннее значение р менее 0·05 рассматривалось как статистически значимое. Для всех статистических анализов использовалась Stata version 13.0.
Роль источника финансирования
Спонсоры исследования не играли никакой роли в проектировании исследования, в сборе, анализе или интерпретации данных, в написании отчета или решении о предоставлении для публикации. XX, EA, JL и AR имели полный доступ ко всем данным, а ХХ и AR были ответственны за решение о предоставлении в публикацию.
Введение
Некоторые крупные руководства по гипертонии недавно повысили целевое артериальное давление для некоторых групп пациентов с высокой степенью риска. Предыдущие руководства рекомендовали целевые уровни артериального давления приблизительно 130/85 мм. рт. ст. для пациентов с цереброваскулярными заболеваниями, ишемической болезнью сердца, болезнями почек и диабетом, в то время как эти руководства на данный момент рекомендуют целевые уровни 140/90 мм. рт. ст. у пациентов данных популяций. Кроме того, руководство Eighth Joint National Commitee подняло целевой уровень артериального давления для лиц старше 60 лет до 150/90 мм. рт. ст. Во всем мире чуть меньше половины общего бремени ассоциированных с артериальным давлением болезней возникает у людей с систолическим давлением ниже 140 мм. рт. ст., и большинство сердечно-сосудистых осложнений возникает у людей, у которых возникали осложнения до этого. Потому рекомендации для начала лечения, интенсификации или поддерживающей терапии для пациентов группы высокого риска, у которых систолическое артериальное давление ниже 140 мм. рт. ст., существенно важны для клинического и общественного здоровья.
Наиболее часто цитируемой причиной изменения рекомендаций для пациентов с высоким риском были выводы исследования ACCORD, в котором случайным образом были распределены 4733 пациента, имеющие диабет 2 типа, которые получали стандартную антигипертензивную терапию (целевой уровень систолического артериального давления).
Методы
Результаты
В соответствии с нашей стратегией поиска было найдено 4300 записей. После удаления дубликатов, было рассмотрено 2979 тезисов, из которых было отобрано 95 публикаций для полнотекстового обзора. Этот процесс выделил 21 публикацию и 19 исследований (рисунок 1) (Mant J, личное сообщение), которые включали 44 989 участников с 2496 случаями основных кардиоваскулярных осложнений (14 исследований), 1762 летальных исхода по различным причинам (19 исследований) и 514 случаев терминальной стадии почечной недостаточности (8 исследований, приложение 2-8). Все исследования имели немаскированный тип, с очень небольшими последующими потерями пациентов (0–4·9%). Средний период наблюдения составил 3·8 лет (диапазон 1·0–8·4 лет). Риск системной ошибки существенно изменялся во всех исследованиях (приложение 9-10).
Из 19 исследований, пять (6960 участников) включали только пациентов с диабетом, а шесть набирали исключительно участников с хронической болезнью почек (2809 участников). Одно из исследований было выполнено у детей с хронической болезнью почек и гипертензией (385 участников, средний возраст 11·5 лет). Два исследования (609 участников) набирали пациентов с диабетом, но без гипертонии, имеющих среднее артериальное давление 136/84 мм. рт. ст. и 126/84 мм. рт. ст. Другие 17 исследований (44 380 участников) набирали исключительно пациентов с гипертензией и заболеваниями сосудов, болезнями почек, диабетом или иными факторами риска. Средний исходный уровень артериального давления в исследованиях на взрослых был между 123 и 172 мм. рт. ст. для систолического артериального давления и между 75 и 105 мм. рт. ст. для диастолического артериального давления, при общем среднем 159/92 мм. рт. ст. Уровень среднего артериального давления в динамике в группе менее интенсивной антигипертензивной схемы был 140/81 мм. рт. ст., в сравнении с 133/76 мм. рт. ст. в группе более интенсивного лечения.
Целевые значения артериального давления колебались между исследованиями и некоторые исследования имели изменения артериального давления в качестве конечного целевого значения, в то время как другие имели смесь целевого уровня и изменения артериального давления. В нескольких исследованиях “интенсивных” групп, целевые значения были ниже чем 140-150 мм. рт. ст. для систолического артериального давления и ниже чем 85-90 мм. рт. ст. для диастолического артериального давления, тогда как в других исследованиях, которые осуществлялись позднее, целевые значения систолического артериального давления в “интенсивных” группах были на 20-30 мм. рт. ст. ниже этих уровней. Восемь исследований имели целевое значение диастолического артериального давления ниже 80 мм. рт. ст. Тем не менее, многие исследования не достигли этих целей для большинства пациентов; как показано в приложении 2-8, среднее наблюдаемое артериальное давление было выше целевого значения для исследований в группах, получающих более интенсивное лечение в восьми (42%) из 19 исследований, и было выше целевого значения в группах, получающих менее интенсивное лечение в двух (16%) из 19 (данные были недоступны для одного исследования). Во всех исследованиях, взвешенная средняя наблюдаемая разница в артериальном давлении, между группами, получающими более интенсивное и менее интенсивное лечение, составляла 6·8/3·5 мм. рт. ст.


Ишемическая болезнь сердца | Инсульт | |
Наблюдаемые в текущем мета-анализе исследования более антигипертензивной терапии в сравнении с менее | 13% | 22% |
Наблюдаемые* в различных исследованиях артериального давления | 16% | 31% |
Наблюдаемые* в исследованиях снижения артериального давления в сравнении с контролем у пациентов, имеющих кардиоваскулярные заболевания, но не имеющих гипертензии | 20% | 23% |
Ожидаемое* из когортных исследования для людей с систолическим артериальным давлением >140 мм. рт. ст. | 19% | 26% |
Ожидаемое* из когортных исследования для людей с систолическим артериальным давлением >120-139 мм. рт. ст. | 19% | 26% |


Исследования (n) | Участники (n) | Общее количество событий, n (частота событий на человеко-год, %) | Относительный риск (95% ДИ) | значение р | ||
Более интенсивный режим | Менее интенсивный режим | |||||
Серьезные побочные эффекты, ассоциированные со снижением артериального давления | 6 | 12265 | 280 (1·2%) | 211 (0·9%) | 1·35 (0·93–1·97) | 0·112 |
Тяжелая гипотензия | 5 | 10089 | 61 (0·3%) | 23 (0·1%) | 2·68 (1·21–5·89) | 0·015 |
Головокружение | 5 | 9778 | 589 (3·1%) | 536 (2·8%) | 1·11 (0·99–1·23) | 0·111 |
Побочные эффекты, приведшие к прекращению лечения | 4 | 9665 | 169 (1·0%) | 174 (1·0%) | 0·96 (0·72–1·28) | 0·787 |
Обсуждение
Наш обновленный систематический обзор и мета-анализ показывает снижение основных сердечно-сосудистых осложнений при назначении более интенсивной антигипертензивной терапевтической схемы, направленной на более низкие целевые значения артериального давления. Эти положительные эффекты были согласованы среди основных подгрупп пациентов и видов вмешательств, значительные успехи могут быть достигнуты при дальнейшем снижении систолического артериального давления ниже 140 мм. рт. ст. Хотя в результате более интенсивного снижения артериального давления произошло увеличение гипотензии, включая серьезные гипотензивные осложнения, не было никаких предположений, что эти побочные эффекты перевесят преимущества терапии в популяциях пациентов с высокой степенью риска.
Одним из недостатков этого обзора является отсутствие индивидуальных данных участников, что позволило бы получить более достоверную оценку в различных группах пациентов. Кроме того, имелось несколько причина-специфических осложнений, к примеру, около 1000 инфарктов миокарда. Для достижения максимальной производительности мы провели оценку основных сердечно-сосудистых осложнений в целом, но состав этих комбинированных исходов может варьироваться в зависимости от таких факторов, как группа пациентов и уровень артериального давления. Тем не менее, наш обзор был исчерпывающим и увеличил число осложнений, доступных для анализа, на 29% в сравнении с предыдущим обзором, включив четыре новых исследования. Ключевым вопросом в этой теме является то, что несколько исследований одновременно достигли большого разрыва артериального давления между рандомизированными группами и отметили большое число осложнений. В такой обстановке наличие сомнительных исследований может предполагаться в отдельных работах в результате низкой статистической мощности и даже в мета-анализах, если они основывались только на подмножестве всех исследований. Эта ситуация особенно актуальна для таких результатов, как инфаркт миокарда, который менее прочно связан с артериальным давлением, чем инсульт, а так же для комбинированных исходов, таких как все сердечно-сосудистые осложнения, потому что они будут содержать довольно высокую долю случаев ишемической болезни сердца при более низких уровнях артериального давления. Тем не менее, этот обзор ясно показал, что снижение относительного риска для инсульта и ишемической болезни сердца соответствовало ожиданиям в различии артериального давления около 7 мм. рт. ст.
Проспективные неэкспериментальные исследования у людей, не имеющих серьезного заболевания на исходном уровне, показывают, что связь артериального давления с риском сердечно-сосудистых осложнений является прямой и непрерывной на уровнях артериального давления 115/75 или выше. Тем не менее, некоторые публикации последних лет, полученные из нерандомизированных исследований у людей с сосудистыми заболеваниями, предположили J-кривую (кривую обратно пропорциональной зависимости) между артериальным давлением и исходом. Это открытие привело к обеспокоенности тем, что чрезмерное снижение артериального давления может увеличить риск сердечно-сосудистых осложнений. Результаты настоящего мета-анализа подтверждают идею, что эти наблюдения были, вероятно, результатом неконтролируемого смешения и особенно обратная причинно-следственная связь, в результате чего основная болезнь сама по себе является причиной, а не следствием низкого артериального давления. Аналогичные опасения о связи низких уровней холестерина с неблагоприятными исходами были высказаны в 1980-е и 1990-е годы, но они были развеяны, когда крупные рандомизированные исследования интенсивного снижения холестерина опровергнули увеличение таких исходов, как рак. Высокая активность статинов в сравнении с другими антигипертензивными препаратами, вероятно, главная причина того, почему для липидов эта проблема была решена на несколько десятилетий раньше, чем для артериального давления.
Вопреки некоторым ожиданиям, этот мета-анализ свидетельствует о том, что интенсивное снижение артериального давления уменьшает вероятность кардиоваскулярных осложнений, хотя также он показывает, что “интенсивная” схема увеличивает риск некоторых побочных эффектов. Явное увеличение гипотензии, включая эпизоды тяжелой гипотензии, произошло у пациентов, находящихся на более интенсивной схеме снижения артериального давления. Побочные эффекты и данные качества жизни были полностью и последовательно собраны во всех сотрудничающих исследованиях, которые осуществляли интерпретацию спорных результатов. Тем не менее, не было предложено никаких доказательств увеличению летальных, опасных для жизни или других неблагоприятных осложнений, которые были бы сопоставимы по тяжести основным кардиоренальным осложнениям. Хотя данных о падениях и переломах было мало, уровень заболеваемости в целом был низким в популяциях менее возрастных пациентов, убедительные данные так же доступны и о более уязвимых, пожилых пациентах. В популяциях пациентов с высоким риском сосудистых заболеваний абсолютные преимущества терапии спокойно превосходят абсолютный вред.
Из этой работы возникает несколько исследовательских вопросов, наиболее важным из которых, пожалуй, является то, как наилучшим образом достичь и поддерживать более выраженное снижение артериального давления, учитывая наблюдаемые в этих исследованиях относительно умеренные различия артериального давления. Комбинированная терапия станет важной частью для разрешения болезни, но будет необходимо соблюдение других подходов для улучшения показателей лечения. Применение неоднозначных фармакологических подходов, таких как снижение веса или диета с ограничением натрия, могут помочь, но также будут недостаточны для большинства пациентов.
В заключение, этот обзор и мета-анализ предоставляют четкие доказательства преимуществ более интенсивного снижения артериального давления, в том числе у пациентов с высокой степенью риска, чье систолическое давление ниже 140 мм. рт. ст. Существующие клинические руководства должны быть пересмотрены соответствующим образом, чтобы рекомендовать более интенсивное гипотензивное лечение в группах пациентов с высокой степенью риска.
Оригинал
Перевод: Елена Лисицына
Изображения: Елена Лисицына
Редакция: Диана Мавлютова, Алексей Дорохов, Даня Ряскина