Авторы: Christian Trepa, Henry L Y Chan, Anna Lok

Вирусный гепатит В – серьёзная проблема общественного здравоохранения. Подсчитано, что приблизительно у 30% населения земного шара обнаруживаются серологические маркеры текущей, либо уже перенесённой инфекции. Вирус гепатита В – это вирус с частично двуцепочечной ДНК, который имеет несколько серологических маркеров: HBsAg и антиHBs, HBeAg и антиHBe, а также антиНВс IgM и IgG. Передача происходит путём контакта с заражённой кровью или семенной жидкостью. Безопасная и эффективная вакцина доступна с 1981 года. Несмотря на нерегулярность мер по всеобщей вакцинации детей, их результатом стало значительное снижение распространённости заболевания. Вирус гепатита В не цитопатический, и повреждение печени, и вирусная нагрузка зависят от комплекса взаимодействий между репликацией вируса и иммунным ответом хозяина. В целом подсчитано, что 40% мужчин и 15% женщин с перинатально приобретённым вирусным гепатитом В погибли от цирроза печени или гепатоцеллюлярной карциномы. В дополнение, снижение активности воспалительного процесса в печени и долгосрочное противовирусное лечение могут обратить цирроз и уменьшить гепатоцеллюлярную карциному. Развивается новая терапия, которая может улучшить клиренс HBsAg и дополнить противовирусное лечение. Мы сфокусировались на достигнутом в управлении гепатитом В за последние 5 лет. Мы искали в Cochrane Library, PubMed, и Embase по тегам "гепатит В", "хронический гепатит В", "вируса гепатита В", а так же "эпидемиология", "заболеваемость", "иммунопатогенез», «профилактика» , "вакцинация", "естественное течение", "лечение", "противовирусная терапия", и "гепатоцеллюлярная карцинома" статьи, опубликованные на английском языке в промежутке между 1 января 2008, и 31 декабря, 2013. Примечательные исследования, опубликованные раньше этого диапазона дат, также включены. Мы также искали библиографические списки статей, соответствующих этой стратегии поиска и включающих любые документы, которые бы мы посчитали актуальными. Мы исключили рефераты и исследования с малым числом пациентов.

Введение

Вирусный гепатит В (HBV) – это самая распространённая хроническая вирусная инфекция в мире. По приблизительным подсчётам, около 2 миллиардов человек инфицированы и более чем 350 миллионов являются хроническими носителями вируса. В 2010 году, по данным миссии, изучающей мировую заболеваемость, HBV инфекция вошла в топ приоритетов здоровья в мире и оказалась в десятке болезней-лидеров по количеству летальных исходов (786000 смертей за год). Эти данные позволили ВОЗ включить вирусные гепатиты в основные приоритеты общественного здравоохранения. Безопасная и эффективная профилактика обеспечивается вакцинацией и эффективными противовирусными препаратами, доступными для предупреждения и лечения HBV инфекции, но удельный вес болезни так и останется высоким без согласованных усилий правительств, учреждений здравоохранения, а также без повышения общественной осведомленности и доступности медицинской помощи.

Эпидемиология

Подсчитано, что приблизительно у 30% населения земного шара обнаруживаются серологические маркеры текущей, либо уже перенесённой инфекции. Рак печени, возникший на фоне HBV, в 2010 году составил около половины причин общей смертности, с 1990 по 2010 смертность, ассоциированная с раком печени, в мире составила 62%, а с циррозом – 29%. HBV-инфекция передаётся посредством контакта с инфицированной кровью либо семенной жидкостью. Существует три основных пути передачи. В высокоэндемичных областях HBV передаётся главным образом перинатально, от инфицированной матери к новорождённому. В областях низкоэндемичных преобладает передача половым путем. Риск заражения высок у людей с большим количеством сексуальных партнеров, у мужчин, занимающихся сексом с другими мужчинами, и у людей, в анамнезе которых уже имеются другие инфекции, передающиеся половым путем. Третий источник инфицирования – небезопасные инъекции, переливание крови или диализ. Хотя скрининг продуктов крови существенно уменьшил развитие трансфузионно-ассоциированной HBV-инфекции, в развивающихся странах эта угроза по-прежнему высока. Другие возможные источники HBV включают нозокомиальную инфекцию, через загрязненные медицинские, хирургические или стоматологические инструменты; уколы иглой и донорство органов от HBsAg+ или HBV-ДНК+ доноров. Случаи HBV в семье, интимные не сексуальные контакты и жизнь в стесненных условиях также могут быть факторами риска развития болезни. Исход острой HBV-инфекции зависит от возраста. Приблизительно у 95% новорожденных, 20-30% детей (возрастом 1-5 лет) и менее 5% взрослых развивается хроническая инфекция. Реализация всемирной детской вакцинации против гепатита В выражается резким падением распространённости во многих частях света. (рисунок 1) Однако вакцинация охватывает от 90% в западной Пенсильвании (Америка), до 56% в юго-восточной Азии. Так же широко варьируется и мировая распространённость HBV. 5% инфицированных индивидов проживают в высокоэндемичных местах (распространенность HBV >8%), включающих Китай, юго-восточную Азию, большую часть Африки, большую часть тихоокеанских островов, часть Среднего Востока и бассейн реки Амазонки. В данных областях большинство случаев инфицирования происходит в младенчестве или в детстве. В некоторых высокоэндемичных странах, к примеру, как Китай, на данный момент общая распространенность HBV составляет 7-8%, и ожидается, что в ближайшем будущем он перейдет в промежуточную категорию.

Рисунок 1: Географическое распределение основных генотипов вирусного гепатита В и частоты случаев хронического гепатита В в мире. Адаптация данных американских Центров по контролю и профилактике заболеваний инфекции.

Рисунок 1: Географическое распределение основных генотипов вирусного гепатита В и частоты случаев хронического гепатита В в мире. Адаптация данных американских Центров по контролю и профилактике заболеваний инфекции. Приблизительно 43% HBV-инфицированных живут в регионах с промежуточным уровнем распространенности, к которым относятся: центральная, южная и юго-западная Азия, восточная и северная Европа, Россия, центральная и южная Америка. В этих областях происходит смешение существующих путей передачи инфекции новорождённым, детям и взрослым. Остальные 12% инфицированных индивидов живут в местах низкоэндемичных (распространенность <2%), к которым относятся: Северная Америка, восточная Европа, Австралия и Япония. Здесь большинство случаев инфицирования происходит в подростковом и взрослом возрасте посредством сексуальных и парентеральных контактов. Иммиграция оказывает выраженный эффект на распространённость в странах с высоким доходом. В 2012 году мета-анализ показал, что распространённость HBV-инфекции составила 7·2% у иммигрантов и беженцев, учитывая, что состояние иммунитета обследованных до этого составило 39·7%. По оценкам в США до 95% вновь диагностированных случаев хронической HBV-инфекции принадлежит иммигрантам.

Профилактика

Предотвращение передачи от зараженных людей и индукция иммунитета у лиц, не являющихся носителями, могут предупредить HBV-инфекцию. Скрининг донорской крови и реализация мер предосторожности во всем мире привели к существенному снижению случаев заражения в сети учреждений здравоохранения. Существует дополнительное HBV-ДНК скрининговое тестирование, позволяющее в процессе дальнейшего отбора максимально снизить количество инцидентов, связанных с трансфузионно-ассоциированной передачей, но его реализация сдерживается дополнительными затратами. Консультирование инфицированных людей предотвращает передачу, скрининг и вакцинация снижают риск у взрослых, но самым важным шагом в предотвращении передачи и снижении заболеваемости гепатитом В во всем мире является глобальная вакцинация новорожденных. Безопасная и эффективная вакцина против гепатита В была доступна уже с 1981 года. Наиболее используемая вакцина состоит из рекомбинантной ДНК, выражающей только HBsAg. В дополнение к моновалентной вакцине существует комбинантная, обеспечивающая защиту еще и от вируса гепатита А. Также доступна и мультивалентная вакцина, направленная против дифтерии, столбняка, коклюща и haemophilus influenzae типа В. В конце 2011 года вакцинация против гепатита В стала рутинным методом введенным в детский календарь прививок в 180 странах. Решающее значение имеет предотвращение перинатальной передачи вируса гепатита В, ведь в детском возрасте риск прогрессии острой инфекции в хроническую составляет до 90%. Несмотря на используемую пассивно-активную иммунопрофилактику HBV-иммуноглобулином и HBV-вакциной, дети рождаются от матерей с высоким титром HBV-ДНК (>107 копий на мл) и всё еще имеют достаточно высокий риск заражения. Однако, если в третьем триместре беременности мать принимает противовирусные препараты, риск перинатальной передачи может быть сокращён. Панель 1: Показания к вакцинации против вирусного гепатита В:

Все новорожденные *
Все дети и подростки, не вакцинированые при рождении
взрослые высокого риска
Мужчины, имеющие половые контакты с мужчинами
Люди с множественными сексуальными партнерами
Потребители инъекционных наркотиков
Пациенты на гемодиализе
Пациенты ведомственных учреждений
Медицинские работники и работники общественной безопасности
Супруги, сексуальные партнеры, члены семьи которых являются носителями вируса гепатита B

* Дети, рожденные матерями-носителями в дополнение принимают иммуноглобулины, предотвращающие развитие гепатита В На панели 1 перечислены группы, которым показана вакцинация против гепатита В. Ответная реакция на вакцину (определяется как антиНВs-титр > 10mlU/ml) может быть достигнута приблизительно у 95% иммунокомпетентных лиц. Степень защиты была оценена спустя более 15 лет. Через некоторое время антиHBs-титр уменьшается, однако развёрнутая симптоматика острой и хронической инфекции крайне редко встречается у иммунизированных людей, что позволяет предположить наличие иммунной памяти. Положение, изданное ВОЗ в 2009 году, утверждает, что никаких убедительных свидетельств, демонстрирующих необходимость усилить рутинную программу иммунизации, не имеется. В 2011 году эта позиция была одобрена советом по предотвращению вирусных гепатитов. По данным из Тайваня, имеется существенная доля людей, чья иммунная память против HBsAg была потеряна по прошествии 15 лет и более после вакцинации. Вакцина против HBV-инфекции очень безопасна. Отчеты из ассоциаций по рассеянному склерозу и аутизму не привели достаточных обоснований и в настоящее время вакцина не содержит тиомерсал. Хотя необходимость ревакцинации остаётся спорной ввиду высокого профиля безопасности вакцины, может быть обосновано применение усиливающих иммунитет доз для людей, которые относятся к группам риска. Введение вакцинации против гепатита В привело к снижению заболеваемости не только HBV-инфекцией, но и гепатоцеллюлярной карциномой. Доля детей, являющихся носителями, на Тайване снизилась с 10% в 1984 году до 0·5% в 2009, это также сопровождалось сокращением на 70% заболеваемости гепатоцеллюлярной карциномой среди детей и подростков. В США заболеваемость острым гепатитом В снизилась на 81% в период между 1990 и 2006 годами. Общая доля носителей HBsAg также упала с 0·38% до 0·27%, но в основном среди детей и подростков. Относительная стабильность показателя взрослых носителей была списана на иммиграцию хронически инфицированных людей из эндемичных стран. В 47 европейских странах, где были приняты универсальные программы вакцинации против гепатита В, зарегистрированы подобные модели уровня инфицирования. Шесть европейских стран (Дания, Финляндия, Исландия, Норвегия, Швеция и Великобритания) с низкой распространённостью инфекции имеют стратегию «прицельной» вакцинации и прививают только лиц с высоким риском. Проблемой этих стран являются горизонтальный и половой пути передачи от общин иммигрантов.

Диагностика

Рисунок 2: HBV маркеры в ходе естественного течения острой HBV-инфекции (А) и перехода острой в хроническую инфекцию (В). У части хронических больных может произойти сероконверсия от HBeAg к антиHBe не смотря на персистенцию вирусной ДНК. HBV=вирус гепатита В Таблица 1. Клиническая интерпретация серологических маркеров вирусного гепатита В.

Клиническая интерпретация
HBsAg	"Визитная карточка" инфекцииПоложителен в ранней стадии острой инфекцииСтойко положителен при хронической инфекции
Анти-HBs	Выздоровление от острой инфекции или поствакцинальный иммунитет
HBeAg	Фаза иммунной толерантности или иммунного клиренсаОбычно имеет связь с высокой вирусной нагрузкой
Анти-HBeAg	Фаза невысокой репликации, если уровень вирусной ДНК низкийОтличный от других вариант HBV-инфекции, если уровень вирусной ДНК высокий
IgM анти-HBc	Острая инфекция;Единственный положительный серологический маркер в серологическом окне между исчезновением HBsAg и появления анти-HBsМожет быть положительным при тяжелом обострением хронической инфекции
IgG анти-HBc	Экспозиция инфекцииПрисутствует в связи с HBsAg при хронической инфекцииПрисутствует в связи с анти-HBs после выздоровления от острой инфекции Изолированное присутствие может означать скрыто протекающую инфекцию

Серологические маркеры вирусного гепатита В включают HBsAg, анти-HBs, HBeAg, анти-HBe и анти-HBc IgM и IgG (рисунок 2, таблица 1). HBsAg является отличительной чертой инфекции. Во время острой инфекции анти-НВс (первоначально оба - IgM и IgG) появляется через 1-2 недели после появления HBsAg вместе с повышением концентрации аминотрансфераз и симптоматикой, в то время как IgG сохраняется при хронической инфекции. Анти-HBc IgM может присутствовать у некоторых пациентов с тяжёлыми обострениями хронического вирусного гепатита В, но его титр будет ниже, чем при острой инфекции. Наличие анти-HBs говорит об иммунитете к HBV-инфекции. Лишь этот маркер HBV обнаруживается у людей, которые приобрели иммунитет посредством вакцинации, и присутствует в ассоциации с анти-НВс IgG у тех, кто оправился после перенесенной HBV-инфекции. Некоторые HBsAg-отрицательные люди являются позитивными по анти-НВс IgG, но не по анти-HBs; такую изолированную реакцию называют серологическим рисунком. Большинство людей, имеющих изолированный анти-Нвс, имели предшествующий контакт с вирусом гепатита В, у многих обнаруживается HBV-ДНК в печени, а у некоторых - и в сыворотке крови. Представленная картина называется скрытой HBV-инфекцией. Во время химиотерапии или иммуносупрессивной терапии у HBsAg-отрицательных, но анти-НВс-положительных лиц может наблюдаться реактивация инфекции с появлением HBsAg. Ранее HBeAg и анти-HBe использовались как показатели вирусной репликации и перенесённой инфекции в прошлом, но их использование в данном контексте в значительной степени было вытеснено ДНК-HBV тестированием. ДНК-HBV обеспечивает прямое измерение вирусной нагрузки, демонстрируя активность репликации вируса. Большинство используемых анализов ДНК-HBV являются ПЦР в реальном времени с пределом обнаружения 10-20 МЕ / мл и линейным диапазоном выявления до 10⁹ МЕ / мл. Концентрация ДНК-HBV в сыворотке может варьироваться от малоопределяемой, до более чем 109 МЕ / мл у больных с хроническим течением вирусного гепатита В. В течение последних нескольких лет коммерческие анализы для количественного определения концентрации HBsAg были одобрены в Европе и во многих странах Азии. Была продемонстрирована корреляция между количеством и концентрацией в сыворотке HBsAg и транскрипционной активностью ковалентно замкнутой кольцевой ДНК (cccDNA) в печени, в частности у HBeAg+ пациентов. Мониторинг HBsAg прогнозирует ответную реакцию на интерферон у пациентов, отрицательных по HBeAg и имеющих нормальную концентрацию аланинаминотрансфераз, но при этом с прогрессией заболевания.

Иммунопатогенез

Вирус гепатита В не цитопатический, и повреждение печени и вирусная нагрузка – иммуноопосредованны. Клинический исход инфекции зависит от сложного взаимодействия между репликацией HBV и иммунным ответом организма. Вирус гепатита В является слабым индуктором врождённого иммунного ответа. Разрешение острой инфекции в основном происходит посредством приобретённого иммунитета. Люди, серологически восстановившиеся от острой HBV-инфекции, имеют сильные Т-клеточные реакции на некоторые эпитопы в различных участках вирусного генома. Напротив, подобные Т-клеточные реакции у пациентов с хронической формой вирусного гепатита В слабые. Восстановление имунной функции отмечается у пациентов, перенесших спонтанную HBeAg сероконверсию, и у пациентов с вирусологическими ответами на противовирусную терапию. Предполагается, что последовательное применение антивирусной, а затем иммунной терапии может повысить уровень клиренса вируса. Иммунный ответ на HBV может иметь негативные последствия. Чрезмерно агрессивная реакция иммунной системы считается причиной молниеносной формы гепатита В и обострений хронических заболеваний с резкими подъёмами концентрации аланинаминотрансферазы, которая служит связующим звеном иммунных реакций. Хотя некоторые подобные вспышки сопровождаются падениями концентрации ДНК-HBV и последующей сероконверсией HBeAg к anti-HBe (представляющей успешный иммунный клиренс инфицированных гепатоцитов), другие могут сопровождаться преходящим падением концентрации вирусной ДНК, представляя неэффективный иммунный клиренс. Периодические подъемы аланинаминотрансферазы повышают риск развития цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы. Кроме печеночных проявлений, опосредованных клеточными иммунными реакциями, в результате дисбаланса гуморальных реакций, генерирующих циркуляцию иммунных комплексов, могут развиваться и внепечёночные проявления, главным образом это гломерулонефрит и васкулиты, в том числе и узелковый полиартериит.

Вирусология

Вирус гепатита В принадлежит семейству Hepadnaviridae. Это частично двуцепочечный ДНК-вирус, имеющий приблизительно 3200 пар оснований. Шаблоном для транскрипции вируса является ковалентно замкнутая кольцевая ДНК, которая располагается внутри ядра гепатоцитов как мини-хромосома. Поддержание ковалентно замкнутой кольцевой ДНК имеет большое значение для сохранения вируса. Репликация HBV включает в себя обратную транскрипцию прегеномной РНК, которая является промежуточным звеном на пути к вирусной ДНК. Обратная транскриптаза подвержена образованию дефектов, что увеличивает частоту мутаций. Рецептором для вступления вируса гепатита В в гепатоциты является полипептид таурохолата натрия. Наиболее распространённые мутации HBV включают единичные изменения нуклеотида в позиции 1896 в предшествующей ядру области, которая создает стоп-кодон и двойное изменение нуклеотида в позициях 1762 и 1764, расположенных в базальной промоторной области ядра, снижающих транскрипцию предъядерной мРНК. Эти мутации упраздняют или подавляют продукцию HBeAg, не влияя на способность вируса реплицироваться и вызывать хроническую HBV-инфекцию. Предъядерные мутации и мутации базальной промоторной области ядра могут возникать в отдельности или вместе. Географическое распространение этих HBeAg-отрицательных мутантов связано с распространённостью ассоциаций HBV генотипов. Вирус может быть классифицирован по меньшей мере на 10 генотипов, которые обозначаются от А до J. Генотип А часто встречается в Северной Америке, на севере Европы и Африки, генотипы В и С часты в Азии, а генотип D в основном обнаруживается в странах Средиземноморья, Ближнего Востока и Индии. (рисунок 1). HBV-генотипы могут влиять на прогрессирование заболевания и продукцию интерферонов.

Обычное течение

Появление симптоматики в процессе течения острой инфекции и исход болезни зависят от возраста заражения. У младенцев и детей течение в основном бессимптомное, в то время как приблизительно 70% взрослых имеют субклинический или безжелтушный гепатит, а 30% имеют желтушный гепатит. Менее 1% острого вирусного гепатита В у взрослых прогрессирует в молниеносный гепатит, смертность от которого в отсутствие трансплантации печени составляет до 80%.

Рисунок 3: схематическое представление естественного течения хронической HBV-инфекции. (HBV=вирус гепатита В)

Рисунок 3: схематическое представление естественного течения хронической HBV-инфекции. (HBV=вирус гепатита В). Таблица 2: фазы хронической HBV-инфекции:

	Определение
Фаза иммунной толерантности	Хроническая HBV-инфекция, HBeAg положительные, ДНК-HBV> 20 000 МЕ / мл, стойкие нормальные концентрации аминотрансфераз
HBeAg-позитивная хроническая HBV-инфекция	Хроническая HBV-инфекция, HBeAg положительные, ДНК-HBV> 20 000 МЕ / мл, аномальные колебания концентрации аминотрансфераз
Носитель неактивного вируса гепатита В	Хроническая HBV-инфекция, HBeAg отрицательные, анти-HBe положительные, ДНК- HBV не обнаруживается или <2000 МЕ / мл, стойкие нормальные концентрации аминотрансфераз
HBeAg-негативная хроническая HBV-инфекция	Хроническая HBV-инфекция, HBeAg отрицательные, ДНК-HBV> 2000 МЕ / мл, стойкие или периодически повышенные концентрации аминотрансфераз
Обострение хронической HBV-инфекции	Резкий подъем концентрации аминотрансфераз в 5 раз выше верхней границы нормы и более чем в два раза выше исходных концентраций
Разрешение HB-инфекции	Предшествующая острая или хроническая инфекция в анамнезе, HBsAg отрицательные, ДНК-HBV в сыворотке не определяется, концентрации аминотрансферазы, анти-НВс и анти-HBs в норме

HBsAg появляется в сыворотке спустя 2-10 недель с момента внедрения HBV до появления первых симптомов и роста аминотрансфераз, и, как правило, исчезает в течении 4-6 месяцев. Анти-HBs может появиться на несколько недель раньше или позже очищения сыворотки от HBsAg у переболевших людей (рисунок 2А). Персистенция HBsAg более 6 месяцев используется как показатель прогрессирования хронической инфекции (рисунок 2В). Начальная фаза вирусного гепатита В, приобретённого в младенчестве или раннем детстве, характеризуется положительным HBeAg, очень высоким уровнем HBV-ДНК (> 10⁷ МЕ / мл), нормальной концентрацией аланинаминотрансферазы и минимальными гистологическими проявлениями воспаления и фиброза. (фигура 3, таблица 2). Эта фаза может длиться 20-40 лет с минимальной прогрессией заболевания и очень низкой скоростью спонтанной сероконверсии HBeAg. Причиной отсутствия болезней печени несмотря на высокую виремию является иммунная толерантность, по всей вероятности возникающая в результате делеции клона Т-клеток, противостоящих вирусу гепатита В, у плода, индуцированной внутриутробным воздействием HBeAg. Потеря иммунной толерантности вызывает вторую фазу, называемую фазой иммунного клиренса (HBeAg+ хроническая HBV инфекция, рисунок 3, таблица 2), она характеризуется снижением HBV-ДНК и повышением концентрации аланинаминотрансфераз. Концентрация HBsAg также снижается (10³-10⁴ МЕ / мл). Приблизительно у 10-20% пациентов за год происходит значительное снижение HBeAg и выработка anti-HBe, так называемая HBeAg сероконверсия. Постоянные или периодические повышения аланинаминотрансфераз с иммунным клиренсом повышают риск развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. Пациенты, инфицированные генотипом С вируса гепатита В, подвергаются сероконверсии в более старшем возрасте, чем пациенты, инфицированные другими генотипами, возможно, это и объясняет высокий уровень заболеваемости гепатоцеллюлярной карциномой у инфицированных генотипом С пациентов. Успешная HBeAg сероконверсия, сопровождающаяся подавлением HBV-ДНК и нормализацией концентрации аланинаминотрансферазы, является знаком перехода в неактивную фазу, в течение которой концентрация HBV-ДНК в сыворотке имеет тенденцию к снижению (как правило, <2000 МЕ / мл) или не обнаруживается вовсе, а концентрация HBsAg постепенно падает до 10²- 10³ МЕ / мл. HBeAg сероконверсия в возрасте до 30 лет ассоциирована с меньшим риском развития гепатоцеллюлярной карциномы, чем в старшем возрасте. Ежегодные темпы спонтанного HBsAg сероклиренса составляют около 0·5–1%. Пациенты в неактивной фазе с концентрацией HBsAg менее 1000 МЕ / мл подвергаются ему с большей вероятностью и менее склонны к развитию цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы, чем те, кто имеет высокие концентрации HBsAg. Пациенты, которые достигают HBsAg сероклиренса в возрасте до 50 лет, не имея признаков развития цирроза, имеют отличные перспективы в сравнении с теми, кто достигает его после 50 лет, имеет цирроз или ко-инфицирован вирусом гепатита С. Приблизительно у 20-30% пациентов наблюдается реактивация HBV-инфекции с ростом концентрации вирусной ДНК и/или аланинаминотрансферазы после HBeAg сероконверсии. Это пациенты, имеющие HBeAg-отрицательной фазу хронического вирусного гепатита В, в течение которой у большинства пациентов могут быть обнаружены предъядерные мутации или мутации базальной промоторной области ядра. HBeAg-негативные пациенты с активным заболеванием имеют высокий риск развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы, в то время как прогноз для тех, кто находится в неактивном периоде, великолепен. В целом, до 40% мужчин и 15% женщин с перинатальной HBV-инфекцией умирают от цирроза печени или гепатоцеллюлярной карциномы. В основе исследования населения в Тайване была группа из 3342 не получающих терапию и не имеющих цирроза печени HBsAg-позитивных людей, частота развития цирроза печени составила 838 · 1 на 100 000 человеко-лет, а гепатоцеллюлярной карциномы - 306 · 3 на 100 000 человеко-лет. У людей с циррозом печени заболеваемость гепатоцеллюлярной карциномой доходила до таких высоких показателей, как 8000 случаев на 100 000 человеко-лет. Заболеваемость гепатоцеллюлярной карциномой ниже у белых людей, имеющих хроническую HBV-инфекцию, чем у хронически инфицированных лиц азиатских народностей. По обзорам опубликованных во всем мире работ, ежегодная заболеваемость гепатоцеллюлярной карциномой составляет 2-3% для HBsAg-позитивных людей с циррозом печени и менее 1% для тех, кто не имеет цирроза. Панель 2: Факторы, связанные с повышенным риском гепатоцеллюлярной карциномы Факторы хозяина:

Возраст старше 50 лет
Мужской пол
Наличие цирроза
Гепатоцеллюлярная карцинома в семейном анамнезе
африканская или азиатская раса
Ожирение
Сахарный диабет

Вирусные факторы:

Высокий уровень репликации вируса гепатита B
Генотип (С > В)
Отличная от других базальная промоторная область ядра

Экологические факторы

сопутствующее инфицирование вирусом гепатита С или гепатита D
Алкоголь
афлатоксин

Большинство ассоциированных с вирусным гепатитом В гепатоцеллюлярных карцином развиваются в печени с циррозом, но приблизительно 20% развивается самостоятельно. Различные факторы связываются с повышением риска гепатоцеллюлярной карциномы (панель 2), однако кофе, кажется, оказывает протективное действие. Продолжительные крупномасштабные исследования в Азии показали, что HBeAg и высокие концентрации HBV-ДНК в сыворотке связаны с повышением риска развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. Эти исследования также показали связь между генотипом С (в сравнении с генотипом B), наличием мутаций базальной промоторной области ядра и гепатоцеллюлярной карциномой. Тем не менее эти исследования не могут быть экстраполированы на молодых азиатских пациентов, так как в исследовании участвовали люди возрастом 30-65 лет, приобретшие инфекцию во взрослой жизни. HBeAg-негативные пациенты с концентрацией HBV-ДНК ниже, чем 2000 МЕ / мл имели низкий риск развития гепатоцеллюлярной карциномы, особенно в тех случаях, когда концентрации HBsAg также были низкими.

Ведение больного

Общее:

Острая HBV-инфекция самоограничивается в более чем 95% случаев иммунокомпетентных взрослых. Поэтому течение является благоприятным, и до сих пор противовирусная терапия показана только для пациентов в случаях длительной или тяжёлой острой болезни. Ведение хронической формы должно включать оценку статуса репликации HBV, скрининг на ко-инфекции: ВИЧ, вирус гепатита С и вирус гепатита D, а также оценку степени тяжести заболевания печени. Клиническая оценка, анализ крови, анализ ферментов печени и гистология печени используются для установления степени тяжести заболевания. Были разработаны дополнительные неинвазивные методы (анализы крови и измерение плотности печени), которые всё больше и больше могут заменить гистологическое исследование печени. Хотя результаты являются многообещающими, эти методы нуждаются в дополнительной оценке до того, как они смогут быть применены в клинической практике. Неинвазивная оценка особенно полезна у пациентов с нормальной концентрацией аланинаминотрансферазы с целью исключения клинически выраженного фиброза, так как компромисс между риском и выгодой у этих больных не в пользу биопсии печени. Тем не менее биопсия печени важна для больных с незначительно повышенной или колеблющейся концентрацией аланинаминотрансферазы для того, чтобы установить, показана ли противовирусная терапия. Пациентов следует консультировать о мерах предотвращения передачи и необходимости изменений образа жизни, таких как ограничение потребления алкоголя, для снижения риска повреждения печени. Пациенты также должны быть осведомлены о возможных исходах болезни, вариантах лечения, и важности долгосрочного мониторинга. Пациенты старше 40 лет с циррозом печени или с семейной историей гепатоцеллюлярной карциномы должны подвергнуться УЗИ и тестированию на α-фетопротеин. Этот надзор за гепатоцеллюлярной карциномой должен быть продолжен при антивирусной терапии, поскольку риск сохраняется даже у пациентов с вирусологическим откликом. Основными целями противовирусной терапии являются длительное подавление репликации HBV и воспаления печени, что предотвращает прогрессирование цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы. Ответ на лечение оценивается на основе биохимических (нормализации АЛТ), вирусологических (подавление HBV ДНК до неопределяемой чувствительными ПЦР концентрации), серологических (потеря HBeAg или HBsAg и сероконверсии в анти-HBe или анти-HBs ) и гистологических (снижение воспаления на биопсии печени без признаков прогрессирования фиброза) мер. Семь противовирусных агентов одобрены для лечения хронической инфекции HBV: две формы интерферона альфа (обычный и PEG-илированный), и пять нуклеозидов (T) IDE аналогов (ламивудин, адефовир, энтекавир, тельбивудин и тенофовир).

Интерферон:

Интерферон обладает противовирусной и иммуномодулирующей активностью и применяется как препарат для подкожных инъекций. Он имеет много побочных эффектов, в том числе грипп-подобные симптомы: усталость, супрессия костного мозга, депрессия и обострение или разоблачение аутоиммунных болезней. Интерферон противопоказан пациентам с печёночной недостаточностью и должен использоваться с осторожностью у пациентов с компенсированным циррозом печени. Годичный курс пегилированного интерферона с добавлением (или без) ламивудина у HBeAg-позитивных пациентов результировался сероконверсией у 29-32% больных и потерей HBsAg у 3-7% пациентов через 24 недели после завершения лечения. В дальнейшем сероконверсия была стойкой у 80% пациентов, а потеря HBsAg произошла у 58% пациентов, инфицированных генотипом А и у 11% инфицированных другими генотипами и имевших сероконверсии. У HBeAg негативных пациентов годичный курс пегилированного интерферона с добавлением (или без) ламивудина результировался устойчивой реакцией, которая была определена как нормализация концентрации аланинаминотрансферазы и подавление HBV ДНК ниже 10 000 МЕ / мл у 25% пациентов и потеря HBsAg у 9% пациентов через 3 года после завершения лечения. Предположительный ответ у HBeAg-положительных больных включает предшествующую терапии высокую концентрацию аланинаминотрансферазы, высокую концентрацию HBV ДНК и генотип вируса А. В 2013 результаты исследования показали, что падение концентрации HBsAg на фоне лечения является сильным показателем ответа на интерферон, но в соответствии с генотипом вируса имеются различные правила прекращения терапии. Для HBeAg-отрицательных пациентов не существует показателей, предшествующих терапии и предсказывающих ответ, но снижение концентрации HBeAg в течение первых 12-24 недель лечения прогнозирует устойчивый ответ. Полиморфные интерфероны lambda3 / IL28B в некоторых исследованиях также описываются как предсказывающие реакцию.

Аналоги нуклеоз(т)идов:

Аналоги нуклеоз(т)идов в основном действуют путем ингибирования обратной транскрипции прегеномной РНК в HBV-ДНК и не оказывают прямого эффекта на ковалентно замкнутую кольцевую ДНК, что объясняет частые рецидивы заболевания после прекращения лечения. Годичный курс нуклеоз(т)идных аналогов у HBeAg положительных пациентов привел к подавлению HBV ДНК в сыворотке крови до неопределяемых концентраций у 21-76% пациентов, нормализации концентрации аланинаминотрансферазы в 41-77%, сероконверсии в 12-22% и в 0-3% к потере HBsAg. На фоне расширения продолжительности лечения до 4-5 лет скорость сероконверсии увеличилась до 31-48%, а также минимально увеличились темпы потери HBsAg (0-10%). Результатом года лечения аналогами нуклеоз(т)идов HBeAg негативных пациентов стало подавление сывороточной HBV-ДНК до неопределяемой концентрации у 51-93% пациентов, нормализация аланинаминотрансферазы у 62-78% и утрата HBsAg менее чем в 1 % случаев. При расширении продолжительности лечения до 4-5 лет у 67-99% пациентов сохранялась супрессия вируса, но скорость потери HBsAg оставалась низкой (0-5%). Основным недостатком ранних аналогов нуклеоз(т)идных являлась высокая устойчивость возбудителя к противовирусным препаратам, но новые препараты (энтекавир и тенофовир) имеют низкий процент случаев резистентности (1·2% и 0% по прошествии 5 лет лечения). Резистентность к противовирусным, возникающая из-за выборочных мутаций, обеспечивающих лекарственную устойчивость, проявляется в виде повышения концентрации HBV-ДНК в сыворотке крови, может вызвать резкий подъем аланинаминотрансферазы и печеночную недостаточность. Аналоги нуклеот(з)идов принимаются перорально один раз в день, доза регулируется для пациентов с нарушениями функции почек. Они, как правило, безопасны, но у пациентов, принимающих телбивудин, были зарегистрированы миопатия и нейропатия, а у тех, кто принимал адефовир или тенофовир отмечались нефротоксические эффекты и дисфункция почечных канальцев. Эти необычные неблагоприятные реакции могут усиливаться при длительном применении. Высокая концентрация АЛТ, предшествующая лечению, является наиболее важным показателем иммунного ответа у HBeAg позитивных лиц. HBeAg положительные пациенты с нормальной или слегка повышенной концентрацией аланинаминотрансферазы имеют более низкие показатели исчезновения HBV-ДНК или HBeAg-сероконверсии. Не существует предикторов ответа на аналоги нуклеоз(т)идов, в том числе HBV или хозяйского IL28B генотипов, для HBeAg-негативных пациентов. В дополнение к уменьшению воспаления, долгосрочная противовирусная терапия может также обратить вспять цирроз печени. В исследовании, в котором изначально были сопоставлены пары биопсий, спустя 5 лет лечения тенофовиром, у 176 (51%) из 348 пациентов снизился фиброз по шкале Исхака на одну единицу или более (в диапазоне 0-6), а у 71 (74 %) из 96 пациентов с циррозом печени, подвергашвихся курсу базовой терапии, был отмечен регресс цирроза. Также сообщалось об обратном развитии фиброза и цирроза при длительном лечении другими аналогами нуклеозидов. Антивирусное лечение улучшило клинические исходы в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании ламивудина, в котором участвовали 651 пациент с фиброзом или циррозом печени и высокими концентрациями HBV-ДНК. После медианы в 32 месяца прогрессирование заболевания произошло в 7 · 8%, а гепатоцеллюлярной карциномы в 3 · 9% в группе лечения по сравнению с 17 · 7% и 7% · 4 в контрольной группе. Другие клинические исследования пациентов, получающих противовирусное лечение, также показали снижение случаев развития гепатоцеллюлярной карциномы. Однако даже после полного подавления вируса или HBsAg сероклиренса, у пациентов с фиброзом или циррозом печени сохраняется риск.

Кому показано лечение?

Рисунок 4: Показания для лечения больных с хронической формой HBV-инфекции, не прогрессирующей в цирроз и мониторинга тех, кому лечение не показано. Взято из руководства Американской Ассоциации по изучению заболеваний печени. ВГН =верхняя граница нормы, HBV =вирус гепатита В. Современные методы лечения HBV -инфекции подавляют репликацию, но не уничтожают вирус. Большинство пациентов нуждаются в длительном лечении, для того чтобы подавить длительно сохраняющуюся вирусную нагрузку. Руководства американских, европейских и азиатских Тихоокеанских Ассоциаций по вопросам печени рекомендуют начинать лечение как можно скорее у пациентов с угрожающей жизни болезнью печени, то есть при острой печеночной недостаточности, декомпенсированном циррозе или тяжелом обострения хронической HBV-инфекции. Все руководства рекомендуют начинать лечение пациентов с компенсированным циррозом, независимо от концентрации аланинаминотрансферазы, но показатели концентрации HBV-ДНК, с которых следует начинать лечение, варьируются. Все руководства согласны, что лечение для пациентов с не прогрессирующим циррозом должно быть начато у больных с концентрацией HBV-ДНК более чем 20000 МЕ/мл и стойким увеличением концентрации аланинаминотрансферазы или гистологическими признаками умеренного либо тяжелого воспаления или фиброза. (рисунок 4). Руководства различаются в рекомендациях для пациентов, концентрация HBV-ДНК у которых находится в диапазоне 2000 и 20 000 МЕ / мл и для тех, у кого концентрации аланинаминотрансферазы расположена на верхней границе нормы. Всеми руководствами при принятии решения о лечении рекомендуется рассматривать возраст (нижний порог для лиц старше 40 лет) пациента, HBeAg статус, семейный анамнез гепатоцеллюлярной карциномы, профессиональные требования (например, медицинские работники подверженные облучению при проведении процедур), дальнейшее планирование семьи и предпочтения. Некоторые исследования показали, что у пациентов с нормальной концентрацией аланинаминотрансферазы (особенно при расположении ее на верхней границе нормального диапазона), при высокой концентрации HBV-ДНК (> 10 000 МЕ / мл) или в возрасте старше 40 лет может иметься значительный фиброз печени. Руководства рекомендуют биопсию печени у этих пациентов и противовирусное лечение у больных с умеренным либо тяжелым воспалением или фиброзом. Чтобы предотвратить реактивацию репликации вируса гепатита В, которая может привести к гепатиту и печеночной недостаточности, руководства также рекомендуют иммуносупрессивную терапию как профилактическое противовирусное лечение у HBsAg позитивных пациентов. Профилактическая противовирусная терапия рекомендуется также для HBsAg-отрицательных, но анти-НВс положительных пациентов, которые будут получать мощную иммунодепрессивную терапию такими препаратами, как анти-CD20, вызывающий дегенерацию костного мозга, до момента трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, чтобы предотвратить повторное появление HBsAg. Из-за того, что дети, рожденные от матерей с высокой концентрацией ДНК ВГВ, несмотря на пассивно-активную иммунопрофилактику, имеют существенный риск инфекции, руководства рекомендуют рассмотреть аналоги нуклеозидов с низкой резистентностью и подтвержденной безопасностью (например, таких, как тенофовир) во время беременности, для того чтобы снизить риск материнско-младенческой передачи. Тем временем, отсутствует консенсус по отрезку концентрации ДНК HBV, на котором противовирусную терапию можно порекомендовать либо начать. Выбор препаратов первой линии должен быть основан на безопасности и эффективности препарата, риске резистентности, его стоимости и предпочтениях пациента. Основные преимущества интерферона - ограниченная длительность лечения и высокая скорость потери HBeAg и HBsAg, в частности у HBeAg-положительных пациентов с генотипом А. Тем не менее инъекции интерферона связаны со многими побочными эффектами. Аналоги нуклеозидов принимаются перорально и хорошо переносятся, но у большинства пациентов требуют пожизненного применения. Руководства рекомендуют пегилированный интерферон, энтекавир или тенофовир в качестве препаратов первой линии. Все руководства рекомендуют пегилированный интерферон на 48-52 недель в обоих случаях HBeAg-позитивных и HBeAg отрицательных больных. Для аналогов нуклеозидов рекомендовано прекращение лечения через 6-12 месяцев закрепляющей терапии, назначаемой по достижению сероконверсии. По данным руководств Американской и Европейской ассоциаций, занимающихся изучением заболеваний печени, лечение может быть остановлено, когда HBeAg-негативные пациенты утрачивают HBsAg. Из-за проблем со стоимостью терапии Азиатско-Тихоокеанская Ассоциация по изучению печени рекомендует рассмотреть прекращение лечения у пациентов, у которых HBV-ДНК не обнаруживается по достижении двух лет лечения. Однако в исследовании 2013 года, 45% пациентов, которые достигли этого критерий, имели клинический рецидив, и еще 13% имели вирусологический рецидив в течение 1 года после прекращения лечения. Большинство специалистов рекомендуют пожизненный прием аналогов нуклеозидов у пациентов с циррозом печени, обнаруженном до начала лечения. Независимо от заболевания печени и используемого лечения, пациенты должны тщательно обследоваться после того, как лечение прекращается. Так, чтобы незамедлительно его возобновить при повышеннии концентрациии аланинаминотрансферазы обозначающей вирусный рецидив. Несмотря на успехи в лечении и вакцинации, заболеваемость HBV остается высокой вследствие низкого охвата вакцинации в некоторых странах и большого количества не диагностированных случаев инфекции. Образовательные программы по повышению осведомленности в общественных и медицинских учреждениях и инновационные стратегии, направленные на преодоление препятствий диагностике, уходу и лечению, должны идти рука об руку с развитием новых методов лечения, которые могут помочь достичь устойчивых показателей управления вирусом. ВОЗ вновь обратил внимание на вирусный гепатит В, чем дал надежду странам с низким уровнем дохода, непропорционально страдающим от гепатита. Уроки, извлеченные из успешных программ, поддерживаемых Глобальным фондом борьбы со СПИДом, туберкулезом и малярией должны быть извлечены и для HBV-инфекции. Разработка новых методов лечения, которые могут улучшить скорость потери HBsAg и позволить излечиться, значительно увеличивает эффективность терапии.

Оригинал статьи

Перевод: Елена Лисицына Источники:

Liaw, YF and Chu, CM. Hepatitis B virus infection. Lancet. 2009; 373: 582–592
- Summary
- | Full Text
- | Full Text PDF
- | PubMed
- | Scopus (434)
Lozano, R, Naghavi, M, Foreman, K et al. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010.Lancet. 2012; 380: 2095–2128
- Summary
- | Full Text
- | Full Text PDF
- | PubMed
- | Scopus (1391)
WHO. Hepatitis B. Fact Sheet N°204. http://old.www.who.int/mediacentre/factsheets/fs204/en/.(accessed April 30, 2014)
Hatzakis, A, Van Damme, P, Alcorn, K et al. The state of hepatitis B and C in the Mediterranean and Balkan countries: report from a summit conference. J Viral Hepat. 2013; 20: 1–20
- CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (9)
Beasley, RP. Rocks along the road to the control of HBV and HCC. Ann Epidemiol. 2009; 19: 231–234
- Summary
- | Full Text
- | Full Text PDF
- | PubMed
- | Scopus (36)
WHO. Global immunization data.http://old.www.who.int/immunization_monitoring/Global_Immunization_Data.pdf. (accessed April 30, 2013)
Te, HS and Jensen, DM. Epidemiology of hepatitis B and C viruses: a global overview. Clin Liver Dis.2010; 14: 1–21 (vii.)
- Summary
- | Full Text
- | Full Text PDF
- | PubMed
- | Scopus (163)
Rossi, C, Shrier, I, Marshall, L et al. Seroprevalence of chronic hepatitis B virus infection and prior immunity in immigrants and refugees: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2012; 7:e44611
- CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (21)
Mitchell, T, Armstrong, GL, Hu, DJ, Wasley, A, and Painter, JA. The increasing burden of imported chronic hepatitis B—United States, 1974–2008. PLoS One. 2011; 6: e27717
- CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (20)
Busch, MP. Should HBV DNA NAT replace HBsAg and/or anti-HBc screening of blood donors?.Transfus Clin Biol. 2004; 11: 26–32
- CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (56)
Stevens, CE, Beasley, RP, Tsui, J, and Lee, WC. Vertical transmission of hepatitis B antigen in Taiwan. N Engl J Med. 1975; 292: 771–774
- CrossRef
- | PubMed
Wen, WH, Chang, MH, Zhao, LL et al. Mother-to-infant transmission of hepatitis B virus infection: significance of maternal viral load and strategies for intervention. J Hepatol. 2013; 59: 24–30
- Summary
- | Full Text
- | Full Text PDF
- | PubMed
- | Scopus (18)
Pan, CQ and Lee, HM. Antiviral therapy for chronic hepatitis B in pregnancy. Semin Liver Dis. 2013;33: 138–146
- CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (12)
FitzSimons, D, Hendrickx, G, Vorsters, A, and Van Damme, P. Hepatitis B vaccination: a completed schedule enough to control HBV lifelong? Milan, Italy, 17–18 November 2011. Vaccine. 2013; 31: 584–590
- CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (9)
McMahon, BJ, Dentinger, CM, Bruden, D et al. Antibody levels and protection after hepatitis B vaccine: results of a 22-year follow-up study and response to a booster dose. J Infect Dis. 2009; 200:1390–1396
- CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (80)
Mendy, M, Peterson, I, Hossin, S et al. Observational study of vaccine efficacy 24 years after the start of hepatitis B vaccination in two Gambian villages: no need for a booster dose. PLoS One. 2013;8: e58029
- CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (12)
Wu, TW, Lin, HH, and Wang, LY. Chronic hepatitis B infection in adolescents who received primary infantile vaccination. Hepatology. 2013; 57: 37–45
- CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (22)
Ni, YH, Chang, MH, Wu, JF, Hsu, HY, Chen, HL, and Chen, DS. Minimization of hepatitis B infection by a 25-year universal vaccination program. J Hepatol. 2012; 57: 730–735
- Summary
- | Full Text
- | Full Text PDF
- | PubMed
- | Scopus (38)
Chang, MH, You, SL, Chen, CJ..., and Taiwan Hepatoma Study Group. Decreased incidence of hepatocellular carcinoma in hepatitis B vaccinees: a 20-year follow-up study. J Natl Cancer Inst.2009; 101: 1348–1355
- CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (219)
Wasley, A, Grytdal, S, Gallagher, K, and Centers for Disease Control and Prevention (CDC).Surveillance for acute viral hepatitis–United States, 2006. MMWR Surveill Summ. 2008; 57: 1–24
- PubMed
Wasley, A, Kruszon-Moran, D, Kuhnert, W et al. The prevalence of hepatitis B virus infection in the United States in the era of vaccination. J Infect Dis. 2010; 202: 192–201
- CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (113)
Hahné, SJ, De Melker, HE, Kretzschmar, M et al. Prevalence of hepatitis B virus infection in The Netherlands in 1996 and 2007. Epidemiol Infect. 2012; 140: 1469–1480
- CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (10)
Van Damme, P, Leuridan, E, Hendrickx, G et al. Should Europe have a universal hepatitis B vaccination programme?. BMJ. 2013; 347: f4057
- CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (5)
Candotti, D, Lin, CK, Belkhiri, D et al. Occult hepatitis B infection in blood donors from south east Asia: molecular characterisation and potential mechanisms of occurrence. Gut. 2012; 61: 1744–1753
- CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (21)
Raimondo, G, Pollicino, T, Cacciola, I, and Squadrito, G. Occult hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2007; 46: 160–170
- Summary
- | Full Text
- | Full Text PDF
- | PubMed
- | Scopus (288)
Yeo, W and Chan, HL. Hepatitis B virus reactivation associated with anti-neoplastic therapy. J Gastroenterol Hepatol. 2013; 28: 31–37
- CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (15)
Chan, HL, Thompson, A, Martinot-Peignoux, M et al. Hepatitis B surface antigen quantification: why and how to use it in 2011—a core group report. J Hepatol. 2011; 55: 1121–1131
- Summary
- | Full Text
- | Full Text PDF
- | PubMed
- | Scopus (123)
Martinot-Peignoux, M, Carvalho-Filho, R, Lapalus, M et al. Hepatitis B surface antigen serum level is associated with fibrosis severity in treatment-naive, e antigen-positive patients. J Hepatol. 2013;58: 1089–1095
- Summary
- | Full Text
- | Full Text PDF
- | PubMed
- | Scopus (21)
Bertoletti, A and Ferrari, C. Innate and adaptive immune responses in chronic hepatitis B virus infections: towards restoration of immune control of viral infection. Gut. 2012; 61: 1754–1764
- CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (75)
Bertoletti, A, Maini, MK, and Ferrari, C. The host–pathogen interaction during HBV infection: immunological controversies. Antivir Ther. 2010; 15: 15–24
- CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (39)
Dandri, M and Locarnini, S. New insight in the pathobiology of hepatitis B virus infection. Gut.2012; 61: i6–17
- CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (69)
Wieland, SF and Chisari, FV. Stealth and cunning: hepatitis B and hepatitis C viruses. J Virol. 2005;79: 9369–9380
- CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (205)
Yang, PL, Althage, A, Chung, J et al. Immune effectors required for hepatitis B virus clearance.Proc Natl Acad Sci USA. 2010; 107: 798–802
- CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (71)
Boni, C, Fisicaro, P, Valdatta, C et al. Characterization of hepatitis B virus (HBV)-specific T-cell dysfunction in chronic HBV infection. J Virol. 2007; 81: 4215–4225
- CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (296)
Boni, C, Laccabue, D, Lampertico, P et al. Restored function of HBV-specific T cells after long-term effective therapy with nucleos(t)ide analogues. Gastroenterology. 2012; 143: 963–973
- Summary
- | Full Text
- | Full Text PDF
- | PubMed
- | Scopus (54)
Rehermann, B, Lau, D, Hoofnagle, JH, and Chisari, FV. Cytotoxic T lymphocyte responsiveness after resolution of chronic hepatitis B virus infection. J Clin Invest. 1996; 97: 1655–1665
- CrossRef
- | PubMed
Michel, ML, Deng, Q, and Mancini-Bourgine, M. Therapeutic vaccines and immune-based therapies for the treatment of chronic hepatitis B: perspectives and challenges. J Hepatol. 2011; 54:1286–1296
- Summary
- | Full Text
- | Full Text PDF
- | PubMed
- | Scopus (51)
Zoulim, F, Luangsay, S, and Durantel, D. Targeting innate immunity: a new step in the development of combination therapy for chronic hepatitis B. Gastroenterology. 2013; 144: 1342–1344
- Summary
- | Full Text
- | Full Text PDF
- | PubMed
- | Scopus (4)
Liaw, YF, Chu, CM, Su, IJ, Huang, MJ, Lin, DY, and Chang-Chien, CS. Clinical and histological events preceding hepatitis B e antigen seroconversion in chronic type B hepatitis. Gastroenterology.1983; 84: 216–219
- PubMed
Lok, AS and Lai, CL. Acute exacerbations in Chinese patients with chronic hepatitis B virus (HBV) infection. Incidence, predisposing factors and etiology. J Hepatol. 1990; 10: 29–34
- Summary
- | Full Text PDF
- | PubMed
- | Scopus (129)
Trepo, C, Amiri, M, and Guillevin, L. Extrahepatic manifestations of hepatitis B infection. in: HC Thomas, AS Lok, SA Locarnini, AJ Zuckerman (Eds.) Viral Hepatitis. 4th edn. Wiley Blackwell, Oxford;2013
Locarnini, S and Zoulim, F. Molecular genetics of HBV infection. Antivir Ther. 2010; 15: 3–14
- CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (57)
Yan, H, Zhong, G, Xu, G et al. Sodium taurocholate cotransporting polypeptide is a functional receptor for human hepatitis B and D virus. eLife. 2012; 1: e00049
- CrossRef
- | Scopus (149)
Okamoto, H, Tsuda, F, Akahane, Y et al. Hepatitis B virus with mutations in the core promoter for an e antigen-negative phenotype in carriers with antibody to e antigen. J Virol. 1994; 68: 8102–8110
- PubMed
Lin, CL and Kao, JH. The clinical implications of hepatitis B virus genotype: recent advances. J Gastroenterol Hepatol. 2011; 26: 123–130
- CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (113)
Kim, BK, Revill, PA, and Ahn, SH. HBV genotypes: relevance to natural history, pathogenesis and treatment of chronic hepatitis B. Antivir Ther. 2011; 16: 1169–1186
- CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (36)
Hui, CK, Leung, N, Yuen, ST..., and Hong Kong Liver Fibrosis Study Group. Natural history and disease progression in Chinese chronic hepatitis B patients in immune-tolerant phase. Hepatology.2007; 46: 395–401
- CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (108)
Chan, HL, Wong, VW, Wong, GL, Tse, CH, Chan, HY, and Sung, JJ. A longitudinal study on the natural history of serum hepatitis B surface antigen changes in chronic hepatitis B. Hepatology. 2010;52: 1232–1241
- CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (119)
Milich, DR, Jones, JE, Hughes, JL, Price, J, Raney, AK, and McLachlan, A. Is a function of the secreted hepatitis B e antigen to induce immunologic tolerance in utero?. Proc Natl Acad Sci USA.1990; 87: 6599–6603
- CrossRef
- | PubMed
Maruyama, T, Iino, S, Koike, K, Yasuda, K, and Milich, DR. Serology of acute exacerbation in chronic hepatitis B virus infection. Gastroenterology. 1993; 105: 1141–1151
- PubMed
Lok, AS, Lai, CL, Wu, PC, Leung, EK, and Lam, TS. Spontaneous hepatitis B e antigen to antibody seroconversion and reversion in Chinese patients with chronic hepatitis B virus infection.Gastroenterology. 1987; 92: 1839–1843
- PubMed
Fattovich, G, Olivari, N, Pasino, M, D'Onofrio, M, Martone, E, and Donato, F. Long-term outcome of chronic hepatitis B in Caucasian patients: mortality after 25 years. Gut. 2008; 57: 84–90
- CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (118)
Livingston, SE, Simonetti, JP, Bulkow, LR et al. Clearance of hepatitis B e antigen in patients with chronic hepatitis B and genotypes A, B, C, D, and F. Gastroenterology. 2007; 133: 1452–1457
- Summary
- | Full Text
- | Full Text PDF
- | PubMed
- | Scopus (112)
Chen, YC, Chu, CM, and Liaw, YF. Age-specific prognosis following spontaneous hepatitis B e antigen seroconversion in chronic hepatitis B. Hepatology. 2010; 51: 435–444
- CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (53)
Tai, DI, Lin, SM, Sheen, IS, Chu, CM, Lin, DY, and Liaw, YF. Long-term outcome of hepatitis B e antigen-negative hepatitis B surface antigen carriers in relation to changes of alanine aminotransferase levels over time. Hepatology. 2009; 49: 1859–1867
- CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (72)
Simonetti, J, Bulkow, L, McMahon, BJ et al. Clearance of hepatitis B surface antigen and risk of hepatocellular carcinoma in a cohort chronically infected with hepatitis B virus. Hepatology. 2010;51: 1531–1537
- CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (72)
Liu, J, Lee, MH, Batrla-Utermann, R et al. A predictive scoring system for the seroclearance of HBsAg in HBeAg-seronegative chronic hepatitis B patients with genotype B or C infection. J Hepatol.2013; 58: 853–860
- Summary
- | Full Text
- | Full Text PDF
- | PubMed
- | Scopus (17)
Tseng, TC, Liu, CJ, Yang, HC et al. High levels of hepatitis B surface antigen increase risk of hepatocellular carcinoma in patients with low HBV load. Gastroenterology. 2012; 142: 1140–1149
- Summary
- | Full Text
- | Full Text PDF
- | PubMed
- | Scopus (83)
Yuen, MF, Wong, DK, Fung, J et al. HBsAg seroclearance in chronic hepatitis B in Asian patients: replicative level and risk of hepatocellular carcinoma. Gastroenterology. 2008; 135: 1192–1199
- Summary
- | Full Text
- | Full Text PDF
- | PubMed
- | Scopus (129)
Chen, YC, Sheen, IS, Chu, CM, and Liaw, YF. Prognosis following spontaneous HBsAg seroclearance in chronic hepatitis B patients with or without concurrent infection. Gastroenterology.2002; 123: 1084–1089
- Summary
- | Full Text
- | Full Text PDF
- | PubMed
- | Scopus (169)
Chu, CM and Liaw, YF. Predictive factors for reactivation of hepatitis B following hepatitis B e antigen seroconversion in chronic hepatitis B. Gastroenterology. 2007; 133: 1458–1465
- Summary
- | Full Text
- | Full Text PDF
- | PubMed
- | Scopus (95)
Beasley, RP, Hwang, LY, Lin, CC, and Chien, CS. Hepatocellular carcinoma and hepatitis B virus. A prospective study of 22 707 men in Taiwan. Lancet. 1981; 2: 1129–1133
- Summary
- | PubMed
- | Scopus (12)
Lee, MH, Yang, HI, Liu, J..., and REVEAL-HBV Study Group. Prediction models of long-term cirrhosis and hepatocellular carcinoma risk in chronic hepatitis B patients: risk scores integrating host and virus profiles. Hepatology. 2013; 58: 546–554
- CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (33)
Chan, HL, Hui, AY, Wong, ML et al. Genotype C hepatitis B virus infection is associated with an increased risk of hepatocellular carcinoma. Gut. 2004; 53: 1494–1498
- CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (285)
Fattovich, G, Bortolotti, F, and Donato, F. Natural history of chronic hepatitis B: special emphasis on disease progression and prognostic factors. J Hepatol. 2008; 48: 335–352
- Summary
- | Full Text
- | Full Text PDF
- | PubMed
- | Scopus (396)
Iloeje, UH, Yang, HI, Su, J, Jen, CL, You, SL, Chen, CJ, and REVEAL-HBV Study Group. Predicting cirrhosis risk based on the level of circulating hepatitis B viral load. Gastroenterology. 2006; 130: 678–686
- Summary
- | Full Text
- | Full Text PDF
- | PubMed
- | Scopus (853)
Chen, CJ, Yang, HI, Su, J..., and REVEAL-HBV Study Group. Risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B virus DNA level. JAMA. 2006; 295: 65–73
- CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (1443)
Yang, HI, Lu, SN, Liaw, YF..., and Taiwan Community-Based Cancer Screening Project Group.Hepatitis B e antigen and the risk of hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2002; 347: 168–174
- CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (743)
Castera, L. Noninvasive methods to assess liver disease in patients with hepatitis B or C.Gastroenterology. 2012; 142: 1293–1302
- Summary
- | Full Text
- | Full Text PDF
- | PubMed
- | Scopus (134)
Degos, F, Perez, P, Roche, B..., and FIBROSTIC study group. Diagnostic accuracy of FibroScan and comparison to liver fibrosis biomarkers in chronic viral hepatitis: a multicenter prospective study (the FIBROSTIC study). J Hepatol. 2010; 53: 1013–1021
- Summary
- | Full Text
- | Full Text PDF
- | PubMed
- | Scopus (133)
Lok, AS and McMahon, BJ. Chronic hepatitis B: update 2009. Hepatology. 2009; 50: 661–662
- CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (1263)
Yapali, S, Talaat, N, and Lok, AS. Management of hepatitis B: our practice and how it relates to the guidelines. Clin Gastroenterol Hepatol. 2014; 12: 16–26
- Summary
- | Full Text
- | Full Text PDF
- | PubMed
- | Scopus (10)
Scaglione, SJ and Lok, AS. Effectiveness of hepatitis B treatment in clinical practice.Gastroenterology. 2012; 142: 1360–1368
- Summary
- | Full Text
- | Full Text PDF
- | PubMed
- | Scopus (38)
Janssen, HLA, van Zonneveld, M, Senturk, H..., and HBV 99-01 Study Group. Pegylated interferon alfa-2b alone or in combination with lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B: a randomised trial. Lancet. 2005; 365: 123–129
- Summary
- | Full Text
- | Full Text PDF
- | PubMed
- | Scopus (678)
Lau, GK, Piratvisuth, T, Luo, KX..., and Peginterferon Alfa-2a HBeAg-Positive Chronic Hepatitis B Study Group. Peginterferon alfa-2a, lamivudine, and the combination for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med. 2005; 352: 2682–2695
- CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (907)
Buster, EH, Flink, HJ, Cakaloglu, Y et al. Sustained HBeAg and HBsAg loss after long-term follow-up of HBeAg-positive patients treated with peginterferon alpha-2b. Gastroenterology. 2008; 135: 459–467
- Summary
- | Full Text
- | Full Text PDF
- | PubMed
- | Scopus (172)
Marcellin, P, Bonino, F, Lau, GK et al. Sustained response of hepatitis B e antigen-negative patients 3 years after treatment with peginterferon alpha-2a. Gastroenterology. 2009; 136: 2169–2179
- Summary
- | Full Text
- | Full Text PDF
- | PubMed
- | Scopus (164)
Buster, EH, Hansen, BE, Lau, GK et al. Factors that predict response of patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B to peginterferon-alfa. Gastroenterology. 2009; 137: 2002–2009
- Summary
- | Full Text
- | Full Text PDF
- | PubMed
- | Scopus (142)
Lampertico, P and Liaw, YF. New perspectives in the therapy of chronic hepatitis B. Gut. 2012; 61:i18–i24
- CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (20)
Sonneveld, MJ, Hansen, BE, Piratvisuth, T et al. Response-guided peginterferon therapy in hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B using serum hepatitis B surface antigen levels.Hepatology. 2013; 58: 872–880
- CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (36)
Brunetto, MR, Moriconi, F, Bonino, F et al. Hepatitis B virus surface antigen levels: a guide to sustained response to peginterferon alfa-2a in HBeAg-negative chronic hepatitis B. Hepatology. 2009;49: 1141–1150
- CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (283)
Lampertico, P, Viganò, M, Cheroni, C et al. IL28B polymorphisms predict interferon-related hepatitis B surface antigen seroclearance in genotype D hepatitis B e antigen-negative patients with chronic hepatitis B. Hepatology. 2013; 57: 890–896
- CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (58)
Sonneveld, MJ, Wong, VW, Woltman, AM et al. Polymorphisms near IL28B and serologic response to peginterferon in HBeAg-positive patients with chronic hepatitis B. Gastroenterology. 2012; 142:513–520
- Summary
- | Full Text
- | Full Text PDF
- | PubMed
- | Scopus (79)
Chang, TT, Lai, CL, Kew Yoon, S et al. Entecavir treatment for up to 5 years in patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. Hepatology. 2010; 51: 422–430
- CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (215)
Marcellin, P, Gane, E, Buti, M et al. Regression of cirrhosis during treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatitis B: a 5-year open-label follow-up study. Lancet. 2013; 381:468–475
- Summary
- | Full Text
- | Full Text PDF
- | PubMed
- | Scopus (206)
Tenney, DJ, Rose, RE, Baldick, CJ et al. Long-term monitoring shows hepatitis B virus resistance to entecavir in nucleoside-naive patients is rare through 5 years of therapy. Hepatology. 2009; 49:1503–1514
- CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (359)
Liaw, YF, Gane, E, Leung, N..., and GLOBE Study Group. 2-Year GLOBE trial results: telbivudine Is superior to lamivudine in patients with chronic hepatitis B. Gastroenterology. 2009; 136: 486–495
- Summary
- | Full Text
- | Full Text PDF
- | PubMed
- | Scopus (321)
Cooper, RD, Wiebe, N, Smith, N, Keiser, P, Naicker, S, and Tonelli, M. Systematic review and meta-analysis: renal safety of tenofovir disoproxil fumarate in HIV-infected patients. Clin Infect Dis.2010; 51: 496–505
- CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (169)
Perrillo, RP, Lai, CL, Liaw, YF et al. Predictors of HBeAg loss after lamivudine treatment for chronic hepatitis B. Hepatology. 2002; 36: 186–194
- CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (249)
Wu, IC, Lai, CL, Han, SH et al. Efficacy of entecavir in chronic hepatitis B patients with mildly elevated alanine aminotransferase and biopsy-proven histological damage. Hepatology. 2010; 51:1185–1189
- CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (24)
Chang, TT, Liaw, YF, Wu, SS et al. Long-term entecavir therapy results in the reversal of fibrosis/cirrhosis and continued histological improvement in patients with chronic hepatitis B.Hepatology. 2010; 52: 886–893
- CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (267)
Dienstag, JL, Goldin, RD, Heathcote, EJ et al. Histological outcome during long-term lamivudine therapy. Gastroenterology. 2003; 124: 105–117
- Summary
- | Full Text
- | Full Text PDF
- | PubMed
- | Scopus (527)
Liaw, YF, Sung, JJ, Chow, WC..., and Cirrhosis Asian Lamivudine Multicentre Study Group.Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease. N Engl J Med. 2004; 351:1521–1531
- CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (1308)
Hosaka, T, Suzuki, F, Kobayashi, M et al. Long-term entecavir treatment reduces hepatocellular carcinoma incidence in patients with hepatitis B virus infection. Hepatology. 2013; 58: 98–107
- CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (101)
Wong, GL, Chan, HL, Mak, CW et al. Entecavir treatment reduces hepatic events and deaths in chronic hepatitis B patients with liver cirrhosis. Hepatology. 2013; 58: 1537–1547
- CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (62)
Bruix, J, Sherman, M, and American Association for the Study of Liver Diseases. Management of hepatocellular carcinoma: an update. Hepatology. 2011; 53: 1020–1022
- CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (1684)
European Association For The Study Of The Liver. EASL clinical practice guidelines: management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2012; 57: 167–185
- PubMed
- | Scopus (833)
Liaw, YF, Kao, JH, Piratvisuth, T et al. Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B: a 2012 update. Hepatol Int. 2012; 6: 531–561
- CrossRef
- | Scopus (212)
Lai, M, Hyatt, BJ, Nasser, I, Curry, M, and Afdhal, NH. The clinical significance of persistently normal ALT in chronic hepatitis B infection. J Hepatol. 2007; 47: 760–767
- Summary
- | Full Text
- | Full Text PDF
- | PubMed
- | Scopus (142)
Huang, YH, Hsiao, LT, Hong, YC et al. Randomized controlled trial of entecavir prophylaxis for rituximab-associated hepatitis B virus reactivation in patients with lymphoma and resolved hepatitis B. J Clin Oncol. 2013; 31: 2765–2772
- CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (51)
Jeng, WJ, Sheen, IS, Chen, YC et al. Off-therapy durability of response to entecavir therapy in hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B patients. Hepatology. 2013; 58: 1888–1896
- CrossRef
- | PubMed
- | Scopus (30)