Язвенный колит и болезнь Крона являются хроническими, рецидивирующими, иммунологически опосредованными заболеваниями, которые в совокупности называют воспалительными заболеваниями кишечника (IBD). Распространенность IBD быстро растет в Европе и Северной Америке, и эти заболевания становятся все более распространенными в остальном мире, поскольку разные страны принимают западный образ жизни. Такие эпидемиологические наблюдения показывают, что существуют сильные экологические воздействия на IBD: их влияние подтверждается относительно низким уровнем совпадения признаков у идентичных близнецов (~50 % для болезни Крона и ~10 % для язвенного колита). Эти исследования подтверждают генетическую роль в развитии данных патологий. Даже при этом наборе знаний, этиологии этих болезней остаются загадкой. Есть несколько дополнительных теорий развития болезни Крона и язвенного колита. Наиболее широко распространена гипотеза о патогенезе IBD, которая заключается в том, что чрезмерно агрессивные (опосредованные Т-клетками) иммунные ответы на подмножество условно-патогенных энтеробактерий влияют на развитие генетической восприимчивости организма-хозяина.

Генетика

Достигнуты успехи в понимании генетики IBD (inflammatory bowel disease) из исследований, основанных на однонуклеотидном полиморфизме (SNP —single nucleotide polymorphism), а также на исследованиях экспериментального колита у мышей. Работа в этих двух независимых системах с частично перекрывающимися результатами показала, что несколько генов участвуют как в IBD, так и в экспериментальном колите. Общие особенности состоят в том, что вовлеченные гены регулируют несколько важных биологических функций: иммунная регуляция, целостность слизистой оболочки и микробный клиренс и/или гомеостаз.

CARD15 gene. Первый ген, связанный с болезнью Крона был CARD15 (член № 15 каспазного набора семейства доменов, ранее известный как NOD2). Здесь присутствуют 3 мутации, вызывающие аминокислотные замены Arg702Trp и Gly908Arg и сдвиг рамки 1007fs — найдены в области гена CARD15, который кодирует лейцин-насыщенный повтор, отвечающий за распознавание бактерий. Лейцин-насыщенная область гена CARD15 связывает мурамилдипептид (MDP), который является биологически активным фрагментом пептидогликана. Связывание MDP путем димеризации CARD15 активирует ядерный фактор (NF) κB, являющийся частью центрального сигнального пути, который стимулирует транскрипцию множества генов, кодирующих как провоспалительные, так и защитные молекулы. Мутации Arg702Trp, Gly908Arg и 1007fs вызывают дефекты мурамилдипептида.

SLC22A4 и SLC22A5. Два функциональных варианта переносчиков катионов OCTN1 и OCTN2 связаны с болезнью Крона. Мутации в транскрибируемой области гена SLC22A4, который кодирует OCTN1 и промоторный регион гена SLC22A5, кодируемый OCTN2, влияют на транскрипцию и функции переносчиков карнитина и различных катионов. Эти мутации наиболее активно экспрессируются в кишечном эпителии, макрофагах и Т-клетках, а также они уменьшают транспорт карнитина.

DLG5 gene. Два гаплотипа гена DLG5, который кодирует белок, помогающий в поддержке целостности эпителия, были связаны с болезнью Крона и комбинированным язвенным колитом.

MDR1 gene. Ген MDR1 со множественной лекарственной устойчивостью кодирует P-гликопротеин 170, переносчик, который регулирует отток лекарств. P-гликопротеин 170 может также функционировать как флиппаза (флиппазы —группа АТФ-зависимых переносчиков, осуществляющие транспорт фосфолипидов между двумя сторонами липидного бислоя клеточных мембран), которая движет амфифильный субстрат от внутреннего к внешнему слою клеточной мембраны. Мутации гена MDR1 были связаны с язвенным колитом и болезнью Крона.

Иммунный ответ

В процессе иммунного ответа количество макрофагов и дендритных клеток в собственной пластинке слизистой оболочки кишечника увеличивается и у них ярко выраженный фенотип IBD. Производство провоспалительных цитокинов и хемокинов в IBD и экспрессия молекул адгезии и ко-стимулирующих молекул также увеличено. Клетки, вовлеченные в врожденные иммунные ответы, активируются, и повышается экспрессия большинства провоспалительных цитокинов и хемокинов регулируются как в болезни Крона, так и в язвенном колите.

Т-хелпер типа 1 (TH1) и TH17-связанные цитокины участвуют в врожденном иммунном ответе (например, IL-12, IL-23 и IL-27), однако избирательно активируются в болезни Крона. Молекулы адгезии, такие как молекула межклеточной адгезии (ICAM1), необходимы для циркуляции клеток, чтобы они могли прикрепляться к активированному эндотелию. Кроме того, молекулы адгезии опосредуют миграцию экстравазированных иммунных клеток через строму к источнику максимальной продукции хемокинов. Провоспалительные молекулы предпочтительно продуцируются моноцитами и полиморфно ядерными клетками, которые мигрируют в воспалительный очаг. TLR-молекулы выражены на поверхности различных эффекторных клеток, участвующих в врожденном иммунном ответе. Подобно CARD15, эти рецепторы выборочно связываются с конкретными микробными адъювантами и инициируют активацию через NFκB путь. Несмотря на то, что каждый тип TLR связывает специфический бактериальный адъювант (то есть TLR4 и CD14 связывают липополисахарид, и TLR2 связывает пептидогликан), эти сигналы все сходятся по одному пути через первичный ответ на миелоидную дифференцировку белка MyD88, который активирует NFκB. Активация NFκB стимулирует экспрессию многочисленных молекул, имеющих отношение к патогенезу IBD. К ним относятся молекулы, участвующие в воспалительном ответе: IL-1β, TNF (фактор некроза опухоли), IL-6, IL-8 и другие хемокины, ICAM1 и другие молекулы адгезии и ко-стимулирующие молекулы, включая CD40, CD80, CD86 индуцибельный Т-клеточный ко-стимулятор ICOS. Блокада TNF путем нейтрализации моноклональных антител лечит активную форму болезни Крона и язвенного колита, и антитела к IL-12 p40 купируют болезнь Крона. Селективное ингибирование большинства этих цитокинов ослабляет начало экспериментального колита.

Цитокины, ассоциированные с воспалительными заболеваниями кишечника.

Источники:

Sartor R. B. Mechanisms of disease: pathogenesis of Crohn's disease and ulcerative colitis //Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology. – 2006. – Т. 3. – №. 7. – С. 390.
Cleynen I. et al. Inherited determinants of Crohn's disease and ulcerative colitis phenotypes: a genetic association study //The Lancet. – 2016. – Т. 387. – №. 10014. – С. 156-167.
Lee J. C. et al. Genome-wide association study identifies distinct genetic contributions to prognosis and susceptibility in Crohn's disease //Nature genetics. – 2017. – Т. 49. – №. 2. – С. 262.