Продолжаем рассказывать интересные вещи о сигнальных белках нервной системы, которые регулируют её рост, развитие и жизнедеятельность. В предыдущей серии мы рассмотрели как довольно известные белки, такие как BDNF, так и дикую экзотику вроде ARTN. Позволю себе небольшую рекапитуляцию прошлой статьи: всё началось с того, что Рита Леви Монтанчини решила изучить влияние опухолевых экстрактов на куриный эмбрион и в итоге заметила, что некие вещества ускоряют развитие нервной системы. А дальше пошло-поехало: сначала выделили NGF и BDNF, а затем и многие другие белки-регуляторы. Некоторые умные люди даже провели опыты с нокаутными по генам различных нейротрофинов мышами и выяснили, какие отклонения в развитии влечёт за собой сбой работы того или иного белка. Ну а под конец я нашёл публикацию, которой сам удивился, где описывалось низкомолекулярное соединение, обладающее той же активностью, что и BDNF. В этой части я решил продолжить ликбез по таким малоизвестным, но важным белкам.

CNTF

Цилиарный нейротропный фактор Впервые он был выделен из глаз куриного эмбриона, а точнее из ресничного тела (corpus ciliare), откуда и получил своё название. Хотя дальнейшие исследования показали, что конкретно у человека наибольшая его экспрессия наблюдается в обонятельном бугорке. Как и другие нейротропные факторы, CNTF регулирует рост, развитие и поддержание жизнедеятельности нейронов. CNTF «отдаёт предпочтение» моторным, ГАМКергическим и холинэргическим нейронам. Хотя это один из немногих нейротрофинов, чьё воздействие на молодой нейрон может определить тип используемого нейромедиатора – исследования на культурах клеток показали, что CNTF, добавленный в среду вместе с норадреналином, вызывает увеличение числа адренергических нейронов. Рецептор CNTF

Его сигнальные пути значительно отличаются от таковых у белков класса NGF и GDNF. В отличие от них он является не единым белком, а рецепторным комплексом-тримером, состоящим из собственно CNTF-альфа субъединицы, LIFR-субъединицы (рецептор лейкемия-ингибирующего фактора) и IL6st (иногда обозначается как gp130, гликопротеин). Альфа-субъединица может быть активной в свободной либо в связанной с клеточной мембраной формах. Помимо CNTF, у рецептора также существует и другой лиганд – BSF-3 (фактор стимуляции В-клеток 3, второе название которого – кардиотрофин-подобный цитокин). Интересно, что сам BSF-3 в чистом виде не имеет аффинитета к CNTR (краткое название для всего рецепторного комплекса), и для получения возможности связаться с рецептором ему необходимо сначала сформировать гетеродимер с CLF-1 (цитокин-подобный фактор 1), и только после этого BSF-3 получит возможность связаться с CNTR. При активации CNTR запускает следующие сигнальные пути в клетке: JAK/STAT, MAPK/ERK (через ERK-1 и ERK-2) и Akt/PCB. Эти сигнальные каскады часто пересекаются между собой, однако можно выделить отдельные эффекты, которые вызывает их активация: сигнальный путь JAK/STAT запускает механизмы формирования новых синапсов и отвечает за пролиферацию и дифференциацию (в молодых нейронах); Akt/PCB влияет на ответ клетки на гипоксию, запускает регенерацию при повреждениях и повышает выживаемость нейрона (например, в случае аксотомии), также он запускает транскрипцию определённых генов, активных в данной клетке; путь MAPK/ERK отвечает лишь за выживаемость. Интересно, что эти сигнальные каскады работают по принципу «спаси или добей». JAK2 и активируемый им белок SHP2 запускают каскад Akt/PCB, который может либо спасти клетку при умеренных повреждениях, либо добить её, ускорив наступление апоптоза при длительной гипоксии. Также CNTF принимает участие в дифференцировке глиальных клеток. В опытах на клетках-прогениторах коры мозга грызунов обнаружена способность CNTF повышать экспрессию GFAP (глиального фибриллярного кислого белка), который является астроцит-специфичным белком. Показано, что такой эффект CNTF развивает только при совместном воздействии на клетку ещё и FGF2 (фактора роста фибробластов 2). В данном случае FGF2 модулирует активность сигнального пути JAK/STAT, изменяя паттерны метилирования гистонов Н3 в месте связывания STAT, таким образом эпигенетически запуская работу промотора гена GFAP. Помимо этого, сама экспрессия CNTF может регулироваться другими белками, например SOX10: эксперименты на клеточных культурах с геном SOX10 под суперпромотором показали последующее увеличение концентрации CNTF более чем в сто раз. Отдельного разбора заслуживает сигнальный путь JAK/STAT .

Связывание CNTF с рецепторным комплексом активирует киназу JAK, которая фосфорилирует STAT (signal transducer and activator of transcription – передатчик сигнала и активатор транскрипции, хорошее имя для белка). STAT в фосфорилированной форме димеризуется и проникает в ядро клетки, где изменяет уровень экспрессии генов. Кстати, данный механизм лежит в основе одного из интересных, клинически значимых эффектов CNTF in vivo – уменьшения объёма потребляемой пищи: в дугообразном ядре CNTF стимулирует образование ПОМК (проопиомеланокортина) и альфа-MSH (меланоцит-стимулирующий гормон), который является агонистом меланокортинового рецептора 4 типа (MC4R), чья активация ведёт к снижению потребления пищи. Как я уже упоминал ранее, CNTF и его модифицированные версии пытались применять в клинике, в том числе и для лечения такого нейродегенеративного заболевания как боковой амиотрофический склероз. Однако CNTF – высокоиммуногенный белок, и его прямое введение провоцирует лихорадочные явления. Именно из-за этого его применение ограничено: компания Regeneron, разработавшая Axokine (модифицированный CNTF без 15 аминокислот с С-конца и с двумя заменёнными аминокислотами; он показал себя в 3-5 раз более активным in vitro, чем чистый CNTF), обнаружила антитела к лекарственному веществу у более чем 70% добровольцев. Хотя у той группы людей, чьи организмы не вырабатывали антитела к этому белку, действительно произошло снижение веса – они потеряли в 3 раза больше, чем группа, получавшая плацебо. Гораздо позже другая компания – Xencor – представила рекомбинантный аналог CNTF со сниженной иммуногенностью. Также учёными был предложен и испытан совершенно киберпанковский способ лечения пигментного ретинита с помощью генномодифицированных клеток, запрограммированных на выделение больших количеств CNTF, и их введения в глаза пациентов. Помимо этого, роль CNTF в развитии бокового амиотрофического склероза была глубже исследована группой немецких учёных, описавших семейный случай БАС. Их исследование началось после смерти 25-летнего пациента, умершего от крайне раннего и быстрого варианта этого заболевания: от первых симптомов и до смерти прошло лишь 11 месяцев. Результаты исследования генов, ответственных за развитие данного заболевания, выявили миссенс-мутацию гена SOD1. Помимо него самого, врачи также обратили внимание на здоровую 35-летнюю сестру и 54-летнюю мать, у которой были замечены ранние симптомы БАС, и у обеих была обнаружена та же самая мутация. Две сестры матери пациента (т.е. его тёти) также умерли от БАС в возрасте 43 и 56 лет соответственно. Бабушка и прабабушка пациента умерли в возрасте 62 и 50 лет от прогрессирующей мышечной атрофии (к сожалению, установить точную причину заболевания не представлялось возможным, но по описанной симптоматике это был тот же БАС). Как видно из приведённых цифр, этот случай семейного бокового амиотрофического склероза характеризовался поздним (50-60 лет) дебютом. Почему же пациент, с которого всё началось, умер в 25 лет? Анализ его генома выявил гетерозиготную мутацию гена CNTF, которая отсутствовала у других родственников, умерших от БАС. Таким образом, заключают авторы исследования, дефектный ген CNTF значительно ускорил наступление и развитие заболевания. Их выводы были подтверждены в опытах на двух группах мышей: первая была с похожей миссенс-мутацией гена SOD1, вторая – с той же миссенс-мутацией, а также гетерозиготным отсутствием CNTF. Относительное соотношение возраста мышей, в котором у разных групп развивался БАС, было схоже с наблюдаемым у человека. Однако более новые исследования заставляют усомниться в таком механизме, регулирующем возраст наступления симптомов заболевания: вполне возможно, в вышеописанном случае семейного БАС присутствовало взаимодействие трёх и более генов и дефицит CNTF выступил лишь триггером. На похожие мысли также могут натолкнуть данные другого исследования, но уже относительно роли CNTF в развитии рассеянного склероза: 7 из 288 обследованных пациентов с этим заболеванием демонстрировали дефицит данного белка. Вроде бы статистически незначимая цифра, однако конкретно у этих 7 пациентов заболевание имело наиболее быстрое и раннее развитие (в среднем, дебют наблюдался в 17 лет). Также у этой группы CNTF-дефицитных пациентов не наблюдалось улучшения неврологических функций, которые, как правило, улучшаются после подавления аутоиммунной реакции. На основе данных этих наблюдений можно заключить, что мутации CNTF являются не столько источником неврологических заболеваний, сколько фактором, их утяжеляющим. Что касается нарушений функций, связанных с мутациями гена CNTF, то тут можно упомянуть опыт с нокаутными мышами. У них наблюдалась быстрая прогрессирующая дегенерация моторных нейронов, достигшая своего пика на 6-7 неделе после рождения и, что закономерно, приведшая к смерти от дыхательного паралича. Для того, чтобы железно связать отсутствие CNTF и дегенерацию мотонейронов, исследователи вводили нокаутным мышам чистый CNTF и наблюдали замедление прогрессирования негативных изменений. Но опять же, обращение или остановка дегенерации мотонейронов в данном случае оказалась невозможной из-за высокой иммуногенности CNTF. Также CNTF испытывался как потенциальный нейропротектор на животных моделях хореи Хантингтона. Животному вводились в полосатое тело генномодифицированные клетки почек хомяка, запрограммированные (как и в одном из вышеописанных опытов) на синтез CNTF. Спустя неделю туда же ввели модельный нейротоксин – хинолоновую кислоту, которая вызывает повреждения нервных клеток, схожие с теми, которые наблюдаются при болезни. Выяснилось, что человеческий CNTF (который является высококонсервативным белком и проявляет хорошую межвидовую кросс-реактивность) повысил выживаемость ГАМКергических, холинэргических и диафораза-позитивных нейронов полосатого тела. Кроме того, он предотвратил гибель нейронов V слоя моторной коры и ГАМКергических нейронов бледного шара; также была отмечена повышенная выживаемость тех же ГАМКергических нейронов в pars reticulata чёрного вещества. Вышеупомянутые типы нейронов и структуры мозга первыми поражаются при хорее Хантингтона, следовательно, CNTF имеет неплохие шансы в качестве нейропротективного вещества при данном заболевании. Генетические исследования роли CNTF у людей открыли интересный факт:2,3% этнических японцев гетерозиготны по неактивному варианту гена этого белка. При такой версии гена транскрибируемая мРНК является нестабильной и быстро разрушается в процессе сплайсинга. Интересно, что такая мутация не вызывает каких-либо неврологических, поведенческих или когнитивных отклонений. Учёные предположили существование компенсаторного механизма, позволяющего CNTF-дефицитным клеткам хранить этот белок про запас и секретировать его в случае стресса или повреждения.

Нейрегулины

Это довольно внушительный класс белков, так же, как и остальные нейротропные белки, участвующий в процессах развития и функционирования нервной системы. Отличительной особенностью нейрегулинов является то, что их функции нервной системой не ограничиваются: они также регулируют развитие, например, кардиомиоцитов. Нейрегулины, как и остальные подобные белки, относятся к огромному семейству факторов роста. Однако их механизмы действия и рецепторы отличны от тех сигнальных веществ, которые уже удостоились описания. В основном они осуществляют своё действие через рецепторы эпидермального фактора роста ErbB 2, ErbB 3 и ErbB 4. Нейрегулин-1 Он же NRG-1. И он заслуживает пристального рассмотрения благодаря тому, что в организме он присутствует в нескольких изоформах за счет альтернативного сплайсинга. Изначально он был идентифицирован в качестве лиганда ERBB-2 рецептора. Позже были обнаружены сходные с ним по составу херегулин (HRG), глиальный фактор роста (GGF-2) и фактор чувствительных и моторных нейронов (SMDF), которые оказались лишь его изоформами. В своей структуре нейрегулин-1 содержит Ig-подобный и EGF-подобный домены, однако их состав может отличаться в зависимости от изоформы. Например, GGF-2 содержит также дополнительный домен в виде двойной петли, скреплённой тремя дисульфидными мостиками, а SMDF в результате альтернативного сплайсинга похож на другие изоформы лишь составом EGF-подобного домена. Различные изоформы обладают различной тканевой специфичностью. Таким образом, нейрегулин-1 влияет на развитие не только нейронов, но и эпителиальных и глиальных клеток. В настоящее время всего известно 6 изоформ NRG-1:

Тип	Используемые названия (если имеются)
I	Херегулин, NDF, ARIA - acetylcholine receptor inducing activity (название получено благодаря способности повышать плотность рецепторов ацетилхолина)
II	GGF2
III	SMDF
IV
V
VI

Изоформы NRG-1 осуществляют своё действие через рецепторы ErbB-3 и ErbB-4. Для активации ErbB-3 необходима димеризация, которая происходит после связывания с NRG-1, однако рецептор не способен формировать функциональные гомодимеры, т.е. комплексы NRG-1/ErbB3/ErbB3, так как в данном случае невозможно перекрёстное фосфорилирование, необходимое для дальнейшего запуска внутриклеточного сигнального пути, и, соответственно, функциональными будут только димеры NRG-1/ErbB3-комплекса с любым другим рецептором ErbB.

Схематично это выглядит так: активный рецептор запускает работу киназы SFK, которая запускает работу протеинкиназы В (PKB, она же – Akt). PKB, в свою очередь, влияет путём фосфорилирования на работу нескольких жизненно важных белков: первым делом блокируется BAD, один из белков-психопатов, которые, если не будут заблокированными в норме, запустят процесс апоптоза; затем наступает очередь каспазы 9, которая, собственно, апоптоз и осуществляет. Однако затем, если отбросить побочные сигнальные пути, начинается самое интересное – активация mTOR (mammalian target of rapamycin – мишень рапамицина у млекопитающих), запускающего работу протеинкиназы P70 S6, которая фосфорилирует S6RP – рибосомальный протеин, обладающий множеством функций, в том числе и относительно клеточного цикла, выживаемости и дифференциации. В этом примере рассмотрены лишь эффекты от взаимодействия NGR-1 с ErbB3. Я считаю целесообразным забежать немного вперёд и объяснить работу ErbB-рецепторов в целом.

Из схемы видно, что существуют три различных димерных комплекса: ErbB2/ErbB4 может связывать все NRG (1, 2, 3 и 4), ErbB2/ErbB3 может связывать только NRG 1 и 2, гомодимер ErbB4/ErbB4 – он также может связываться со всеми NRG. Как часто бывает, их общие сигнальные пути пересекаются. Во всех случаях они ведут к активации транскрипционных факторов, запускающих работу жизненно важных для клетки генов. Закончив такое лёгкое лирическое отступление, будет целесообразно вернуться к описанию функций отдельных нейрегулинов, а точнее продолжить разговор о роли NRG-1. Например, доказана роль мутаций гена данного белка в патогенезе шизофрении: при посмертном исследовании мозга больных шизофренией, у носителей данной мутациибыло обнаружено недоразвитие дендритных шипиков. Помимо этого был обнаружен специфический однонуклеотидный полиморфизм SNP8NRG243177, при котором также имеется повышенный риск развития шизофрении. Он характеризуется смещением сплайсинга мРНК NRG-1 в сторону чрезмерного преобладания IV-изоформы. Кстати, конкретно эта форма шизофрении, согласно опытам на животных, больше всего восприимчива к лечению атипичным нейролептиком клозапином. Интересно, что у ГАМКергических нейронов миндалевидного тела были обнаружены рецепторные комплексы к NRG-1. При воздействии на такой нейрон этот белок запускал процессы повышения плотности ГАМК-рецепторов, соответственно, у клеток повышалась чувствительность к самой эндогенной ГАМК. Это предположение было проверено в опыте на мышах, которым вводили NRG-1 прямо в миндалевидное тело, что приводило к видимым анксиолитическим эффектам. Также показано, что один из альтернативных вариантов нейрегулина-1 (III изоформа) запускает процессы миелинизации в нервной системе путём активации олигодендроцитов. Причём активация олигодендроцитов в моделях на животных происходила лишь у взрослых и старых мышей, но не у новорождённых (т.к. у них некоторая часть олигодендроцитов представлена ещё клетками-предшественниками). Возможно, что сбой процессов миелинизации в уже описанном случае смещения альтернативного сплайсинга с третьей на четвёрную изоформу может быть причиной некоторых случаев психических расстройств. На данный момент, помимо шизофрении, с мутациями в нейрегулине-1 связывают также и болезнь Альцгеймера, точнее, семейные генетически обусловленные случаи, в которых у больных часто возникает состояние психоза. Помимо ЦНС, нейрегулин-1 также активен и в других системах организма. Например, в сердечно-сосудистой системе нейрегулин-1 является защитным фактором при хронической сердечной недостаточности. Интересно, что в кардиомиоцитах он запускает экспрессию не просто анти-апоптотических факторов, а именно «кардиоспецифичных» белков, например ионной помпы SERCA2, регулирующей гомеостаз кальция в клетках сердца. Помимо этого, нейрегулин-1 повышает в кардиомиоцитах уровень фокальной адгезивной киназы (FAK), играющей одну из ключевых ролей в поддержании структуры сердца и сосудов. Конкретно в кардиомиоцитах FAK необходима для синхронного изменения потенциала, и, как это уже понятно логически, для синхронного сокращения. Нейрегулин-1 также выполняет важную функцию по защите кардиомиоцитов от стрессовых факторов (т.е. токсинов, гипоксии, АФК). Суть в том, что клетки сердца эмбриона способны к регенеративной пролиферации без явления сердечной гипертрофии, а вот во взрослом организме сердце склонно именно к гипертрофии с нарушениями проводимости, и в таком случае кардиомиоциты выгоднее сохранять с помощью нейрегулина, а не замещать. Помимо FAK и SERCA2 нейрегулин-1 также повышает уровень кардиоспецифичной киназы лёгких цепей миозина, cMLCK. В опытах на крысах с модельной хронической сердечной недостаточностью рекомбинантный нейрегулин (rhNRG-1) повышал уровень cMLCK, что выражалось в улучшении сердечной сократимости и снижении видимых симптомов ХСН. Суммируя вышесказанное, можно заявить, что в клетках сердца нейрегулин-1 выполняет сразу несколько функций: сохраняет и поддерживает структуру кардиомиоцитов за счёт увеличения уровня FAK, защищает кардиомиоциты от апоптоза, улучшает проводимость вследствие увеличения экспрессии SERCA2 и уменьшения уровня протеинфосфатазы-1. Опыты на животных также показали важность правильных изоформ нейрегулина-1 в процессе эмбрионального развития, например генно-инженерные мыши, у которых весь нейрегулин-1 содержал Ig-подобные домены, умирали ещё в процессе внутриутробного развития от дефектов, связанных с неправильной закладкой сердечной мышцы, причём умирали на 12-й день – в то время, когда «окно чувствительности» клеток к нейрегулину-1 закрылось и дальнейшее развитие уже происходило с серьёзными нарушениями. Дальнейшие опыты, в которых нейрегулин-1 у трансгенных мышей был представлен лишь формой CRD-NRG1 (т.е. весь нейрегулин-1 содержал домены, богатые цистеином), показали, что мыши способны выжить, у них наблюдалось нормальное развитие сердечно-сосудистой системы, однако наблюдались и проблемы с нервной. Несмотря на то что закладка хода нервов происходила нормально, нервно-мышечные контакты развились неправильно, также гистологический анализ выявил дефицит шванновских клеток. Дальнейшие опыты в этом направлении привели к обнаружению альтернативного пути формирования нервно-мышечных контактов: у мышей, нокаутных на этот раз не по нейрегулину-1, а по его рецепторам (ErbB2 и ErbB4), всё равно нервно-мышечные контакты формировались! Пусть и в меньшей плотности. Было выяснено, что в данном случае работал белок агрин, чья функция окончательно была установлена именно в этом эксперименте. Стоит рассмотреть роль нейрегулина-1 и в таком заболевании как миодистрофия Дюшена. Причиной данного заболевания является отсутствие белка дистрофина. Однако у человека имеется белок утрофин – он структурно и функционально схож с дистрофином и может частично компенсировать его функции при отсутствии. Транскрипция утрофина частично регулируется теми же сигнальными путями, на которые влияет нейрегулин-1. Таким образом, повышение уровня нейрегулина-1 может быть использовано в качестве защитного механизма против миодистрофии Дюшена. К таким же выводам пришла и группа учёных, создавших олигопептид, повторяющий EGF-мотив нейрегулина-1. В своих опытах они вводили данный пептид дистрофин-нокаутным мышам (т.е. страдающим от модельной миодистрофии), и в течение трёх месяцев наблюдалось значительное улучшение их неврологического статуса. Такой подход, по мнению исследователей, является более предпочтительным, чем классическая «низкомолекулярная» фармакотерапия и дорогостоящая генотерапия. Суммируя вышесказанное, можно описать роль нейрегулина-1 этой простой схемой -

Нейрегулин-2 Этот белок структурно очень близок к нейрегулину-1, однако функционально они не совсем близки. Например, одна из изоформ нейрегулина-2 оказывает тормозящее воздействие на ангиогенез, а его высокие уровни являются маркером негативного прогноза при раке молочной железы. Его функции в норме изучены недостаточно, однако исследования классическим методом нокаута гена показали лишь незначительные изменения по сравнению с нейрегулином-1: нейрегулин-2-нокаутные мыши не умирали от нарушения развития сердца и рождались практически здоровыми. Проблемы начинались лишь при выходе мышей из младенческого возраста – на данном этапе смертность возрастала на 34%, замедлялись процессы развития и роста, в дальнейшем обнаруживалось частичное бесплодие. Интересно, что в тканях, в которых у здоровых мышей присутствует высокий уровень нейрегулина-2, у нокаутных не было отмечено никаких гистологических изменений. У человека мутация в гене нейрегулина-2 связывается с болезнью Шарко-Мари-Тута, сенсорно-моторной нейропатией, сопровождающейся также атрофией мышц. К большому сожалению, данный белок всё-таки очень мало изучен, однако его мутации включены в огромный обзор по роли SNP в нервных и психических заболеваниях, который будет готовиться к переводу для медача. Нейрегулин-3 Этот белок также имеет большое структурное сходство с нейрегулином-1, более того, их EGF-домен практически идентичен, т.е. они имеют равную активность в отношении ErbB4-рецепторов. Так же, как и остальные нейрегулины, нейрегулин-3 участвует в развитии нервной системы. Конкретно этот контролирует развитие нервов в кишечнике: при мутациях, делающих нейрегулин-3 нефункциональным, появляется врождённое заболевание толстого кишечника – болезнь Гиршпрунга. Данное заболевание характеризуется полной атонией толстой кишки из-за нарушения развития нервов, контролирующих сокращения мышц. Однако справедливости ради стоит отметить, что в этом заболевании также бывают «повинны» и мутации других нейротропных факторов, например NRTN, GDNF и так далее. Кроме того, в норме нейрегулин-3 участвует в механизмах рабочей памяти. Идентифицированы даже особые SNP, которые увеличивают активацию перфронтальной коры во время заданий, задействующих рабочую память, но одновременно также и увеличивают риск шизофрении. Причём, что тоже интересно, у пациентов с шизофренией различные варианты нейрегулина-3 влияют на внимательность и усидчивость, чего не наблюдается у здоровых людей. Опять же, как и в случае нейрегулина-1, уровни различных изоформ нейрегулина-3 изменены при шизофрении: при данном заболевании количество I изоформы нейрегулина-3 в лобной доле коры больших полушарий увеличено на 40% по сравнению со здоровыми, а количество IV изоформы – на целых 50%. Касательно нейропротекторной функции, нейрегулин-3 также схож с другими представителями белков этой группы: в опытах на клеточных культурах он увеличивал выживаемость олигодендроцитов при дефиците питательных веществ, но не оказывал никакого действия на незрелые клетки-предшественники этих олигодендроцитов. Также ген этого белка интересен и своей эволюцией: согласно исследованиям по теме эволюционной генетики, NRG3 человеческих популяций Евразии имеет большее сходство с аналогичным геном неандертальца, чем вариант NRG3 из популяций коренных народов южной Африки. На основе полученных данных исследователи заключили, что неандертальские версии NRG3 и ещё некоторых белков, влияющих на функционирование нервной системы и поведение, так широко распространились по Евразии благодаря положительному отбору. Нейрегулин-4 А вот с этим нейрегулином ситуация интересная: как я уже выше упоминал, повышенная экспрессия нейрегулина-2 является маркером негативного прогноза при раке молочной железы, но в данном случае, в случае нейрегулина-4 и рака мочевого пузыря, ситуация становится полностью обратной, т.е. повышенный уровень нейрегулина-4, ErbB3 и ErbB4 является маркером прогноза благоприятного. Также при стеатозе печени нейрегулин-4 выступает защитным фактором. Конечно же, это не все нейротропные факторы – их намного больше.Скорее всего, следующие статьи цикла о пептидных и белковых сигнальных веществах будут посвящены не только целым группам регуляторных белков (например эфринам), а отдельным, интересным, но малоизвестным, но от этого не менее важным, представителям. Автор: Anonimch Изображения: Антон Осипенко Редакция: Елена Лисицына, Юля Белова, Михаил Гусев, Николай Лисицкий

Источники

http://old.biogps.org/#goto=genereport&id=1270 http://old.lsresearch.thomsonreuters.com/maps/2231/ Vergara C, Ramirez B «CNTF, a pleiotropic cytokine: emphasis on its myotrophic role». Brain research. Brain research reviews. 2004 Dec;47(1-3):161-73 Park K, Luo JM, Hisheh S, Harvey AR, Cui Q Cellular mechanisms associated with spontaneous and ciliary neurotrophic factor-cAMP-induced survival and axonal regeneration of adult retinal ganglion cells. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience 2004 Dec 1;24(48):10806-15 Aki T, Mizukami Y, Oka Y, Yamaguchi K, Uemura K, Fujimiya T, Yoshida K Phosphoinositide 3-kinase accelerates necrotic cell death during hypoxia. The Biochemical journal 2001 Sep 1;358(Pt 2):481-7 Song, M.-R., Ghosh, A. FGF2-induced chromatin remodeling regulates CNTF-mediated gene expression and astrocyte differentiation. Nature Neurosci. 7: 229-235, 2004. Ito, Y., Wiese, S., Funk, N., Chittka, A., Rossoll, W., Bommel, H., Watabe, K., Wegner, M., Sendtner, M. Sox10 regulates ciliary neurotrophic factor gene expression in Schwann cells. Proc. Nat. Acad. Sci. 103: 7871-7876, 2006. Lambert PD, Anderson KD, Sleeman MW, Wong V, Tan J, Hijarunguru A, Corcoran TL, Murray JD, Thabet KE, Yancopoulos GD, Wiegand SJ (2001). "Ciliary neurotrophic factor activates leptin-like pathways and reduces body fat, without cachexia or rebound weight gain, even in leptin-resistant obesity". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 98 (8): 4652–7. doi:10.1073/pnas.061034298. PMC 31889. PMID 11259650. "Axokine from Regeneron (REGN): Unexpected Antibodies and Modest Efficacy in Phase III Study". Press Release. Regeneron Pharmaceuticals. 2003-03-31. Retrieved 2011-08-20. US application 2005064555, Marshall S, Barbosa M, "Ciliary neurotrophic factor variants", published 2005-03-24 Talcott KE, Ratnam K, Sundquist SM, Lucero AS, Lujan BJ, Tao W, Porco TC, Roorda A, Duncan JL (April 2011). "Longitudinal study of cone photoreceptors during retinal degeneration and in response to ciliary neurotrophic factor treatment". Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 52 (5): 2219–26. doi:10.1167/iovs.10-6479. PMC 3080173. PMID 21087953. Giess, R., Holtmann, B., Braga, M., Grimm, T., Muller-Myhsok, B., Toyka, K. V., Sendtner, M. Early onset of severe familial amyotrophic lateral sclerosis with a SOD-1 mutation: potential impact of CNTF as a candidate modifier gene. Am. J. Hum. Genet. 70: 1277-1286, 2002. Al-Chalabi, A., Scheffler, M. D., Smith, B. N., Parton, M. J., Cudkowicz, M. E., Andersen, P. M., Hayden, D. L., Hansen, V. K., Turner, M. R., Shaw, C. E., Leigh, P. N., Brown, R. H., Jr. Ciliary neurotrophic factor genotype does not influence clinical phenotype in amyotrophic lateral sclerosis. Ann. Neurol. 54: 130-134, 2003. Giess, R., Maurer, M., Linker, R., Gold, R., Warmuth-Metz, M., Toyka, K. V., Sendtner, M., Rieckmann, P. Association of a null mutation in the CNTF gene with early onset of multiple sclerosis. Arch. Neurol. 59: 407-409, 2002. Sendtner, M., Schmalbruch, H., Stockli, K. A., Carroll, P., Kreutzberg, G. W., Thoenen, H. Ciliary neurotrophic factor prevents degeneration of motor neurons in mouse mutant progressive motor neuronopathy. Nature 358: 502-504, 1992. Emerich, D. F., Winn, S. R., Hantraye, P. M., Peschanski, M., Chen, E.-Y., Chu, Y., McDermott, P., Baetge, E. E., Kordower, J. H. Protective effect of encapsulated cells producing neurotrophic factor CNTF in a monkey model of Huntington's disease. Nature 386: 395-399, 1997. Takahashi, R., Yokoji, H., Misawa, H., Hayashi, M., Hu, J., Deguchi, T. A null mutation in the human CNTF gene is not causally related to neurological diseases. Nature Genet. 7: 79-84, 1994. Note: Erratum: Nature Genet. 7: 215 only, 1994. Steinthorsdottir V, Stefansson H, Ghosh S, Birgisdottir B, Bjornsdottir S, Fasquel AC, Olafsson O, Stefansson K, Gulcher JR (November 2004). "Multiple novel transcription initiation sites for NRG1". Gene 342 (1): 97–105. doi:10.1016/j.gene.2004.07.029. PMID 15527969. Barros CS, Calabrese B, Chamero P, Roberts AJ, Korzus E, Lloyd K, Stowers L, Mayford M, Halpain S, Müller U (February 2009). "Impaired maturation of dendritic spines without disorganization of cortical cell layers in mice lacking NRG1/ErbB signaling in the central nervous system". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 106 (11): 4507–4512. doi:10.1073/pnas.0900355106. PMC 2657442. PMID 19240213. Law AJ, Lipska BK, Weickert CS, Hyde TM, Straub RE, Hashimoto R, Harrison PJ, Kleinman JE, Weinberger DR (April 2006). "Neuregulin 1 transcripts are differentially expressed in schizophrenia and regulated by 5' SNPs associated with the disease". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 103 (17): 6747–52. doi:10.1073/pnas.0602002103. PMC 1458952. PMID 16618933. Stefansson, H., Sigurdsson, E., Steinthorsdottir, V., Bjornsdottir, S., Sigmundsson, T., Ghosh, S., Brynjolfsson, J., Gunnarsdottir, S., Ivarsson, O., Chou, T. T., Hjaltason, O., Birgisdottir, B., and 26 others. Neuregulin 1 and susceptibility to schizophrenia. Am. J. Hum. Genet. 71: 877-892, 2002. Bi LL, Sun XD, Zhang J, Lu YS, Chen YH, Wang J, Geng F, Liu F, Zhang M, Liu JH, Li XW, Mei L, Gao TM (2014). "Amygdala NRG1-ErbB4 is Critical for the Modulation of Anxiety-Like Behaviors". Neuropsychopharmacology. doi:10.1038/npp.2014.274. PMID 25308353. Taveggia C, Thaker P, Petrylak A, Caporaso GL, Toews A, Falls DL, Einheber S, Salzer JL (2008). "Type III neuregulin-1 promotes oligodendrocyte myelination". Glia 56 (3): 284–93. doi:10.1002/glia.20612. PMID 18080294. Fernandez, P.-A., Tang, D. G., Cheng, L., Prochiantz, A., Mudge, A. W., Raff, M. C. Evidence that axon-derived neuregulin promotes oligodendrocyte survival in the developing rat optic nerve. Neuron 28: 81-90, 2000. Go, R. C. P., Perry, R. T., Wiener, H., Bassett, S. S., Blacker, D., Devlin, B., Sweet, R. A. Neuregulin-1 polymorphism in late onset Alzheimer's disease families with psychoses. Am. J. Med. Genet. 139B: 28-32, 2005. Xu Y, Li X, Liu X, Zhou M (2010). "Neuregulin-1/ErbB signaling and chronic heart failure". Adv. Pharmacol. Advances in Pharmacology 59: 31–51. doi:10.1016/S1054-3589(10)59002-1. ISBN 9780123849038. PMID 20933198. Bersell K, Arab S, Haring B, Kühn B (July 2009). "Neuregulin1/ErbB4 signaling induces cardiomyocyte proliferation and repair of heart injury". Cell 138 (2): 257–70. doi:10.1016/j.cell.2009.04.060. PMID 19632177. MacDougall LK, Jones LR, Cohen P (March 1991). "Identification of the major protein phosphatases in mammalian cardiac muscle which dephosphorylate phospholamban". Eur. J. Biochem. 196 (3): 725–34. doi:10.1111/j.1432-1033.1991.tb15871.x. PMID 1849481. Wolpowitz, D., Mason, T. B. A., Dietrich, P., Mendelsohn, M., Talmage, D. A., Role, L. W. Cysteine-rich domain isoforms of the neuregulin-1 gene are required for maintenance of peripheral synapses. Neuron 25: 79-91, 2000. Escher, P., Lacazette, E., Courtet, M., Blindenbacher, A., Landmann, L., Bezakova, G., Lloyd, K. C., Mueller, U., Brenner, H. R. Synapses form in skeletal muscles lacking neuregulin receptors. Science 308: 1920-1923, 2005. Krag, T. O. B., Bogdanovich, S., Jensen, C. J., Fischer, M. D., Hansen-Schwartz, J., Javazon, E. H., Flake, A. W., Edvinsson, L., Khurana, T. S. Heregulin ameliorates the dystrophic phenotype in mdx mice. Proc. Nat. Acad. Sci. 101: 13856-13860, 2004. Ann Oncol. 2008 Jan;19(1):73-80. Epub 2007 Oct 24. ErbB/HER ligands in human breast cancer, and relationships with their receptors, the bio-pathological features and prognosis. Révillion F1, Lhotellier V, Hornez L, Bonneterre J, Peyrat JP. Ring, H. Z., Chang, H., Guilbot, A., Brice, A., LeGuern, E., Francke, U. The human neuregulin-2 (NRG2) gene: cloning, mapping and evaluation as a candidate for the autosomal recessive form of Charcot-Marie-Tooth disease linked to 5q. Hum. Genet. 104: 326-332, 1999 J Neurosci. 2014 Jan 15;34(3):1051-6. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3496-13.2014. Effects of neuregulin 3 genotype on human prefrontal cortex physiology. Tost H1, Callicott JH, Rasetti R, Vakkalanka R, Mattay VS, Weinberger DR, Law AJ. Mol Psychiatry. 2011 Aug;16(8):860-6. doi: 10.1038/mp.2010.70. Epub 2010 Jun 15. Neuregulin 3 (NRG3) as a susceptibility gene in a schizophrenia subtype with florid delusions and relatively spared cognition. Morar B1, Dragović M, Waters FA, Chandler D, Kalaydjieva L, Jablensky A. Green, R. E., Krause, J., Briggs, A. W., Maricic, T., Stenzel, U., Kircher, M., Patterson, N., Li, H., Zhai, W., Fritz, M. H.-Y., Hansen, N. F., Durand, E. Y., and 44 others. A draft sequence of the Neandertal genome. Science 328: 710-722, 2010. Memon AA, Sorensen BS, Melgard P, Fokdal L, Thykjaer T, Nexo E (December 2004). "Expression of HER3, HER4 and their ligand heregulin-4 is associated with better survival in bladder cancer patients". Br. J. Cancer 91 (12): 2034–41. doi:10.1038/sj.bjc.6602251. PMC 2409781. PMID 15583696. Metabolism. 2015 Dec;64(12):1667-73. doi: 10.1016/j.metabol.2015.08.013. Epub 2015 Aug 28. A case-control study: Association between serum neuregulin 4 level and non-alcoholic fatty liver disease. Dai YN1, Zhu JZ1, Fang ZY1, Zhao DJ2, Wan XY1, Zhu HT1, Yu CH1, Li YM3.