Морфин 2.0 UPD

Уже второй год ученые, практикующие врачи и даже крупные СМИ в США трубят о новой глобальной эпидемии как у себя дома, так и в мире целом. Национальный институт по борьбе со злоупотреблением наркотиками (NIDA) в марте этого года выкатил на своем сайте манифест, обозвав его «Опиоидной эпидемией».

За 2016 год на территории США произошло более 63,5 тысяч смертей от передозировки различными наркотиками, из них на долю опиоидов приходилось почти 42,2 тысячи, что составило почти 66 %. То есть каждый день более 115 человек в Соединенных Штатах умирают после передозировки опиоидами.

Рисунок 1 | Частота предполагаемой передозировки опиоидами, разделенная по регионам США. Источник: Vivolo-Kantor AM et al. Vital Signs: Trends in Emergency Department Visits for Suspected Opioid Overdoses — United States, July 2016-September 2017.

По данным исследовательской фирмы IMS Health, количество назначений опиоидов врачами неуклонно росло: со 112 млн в 1992 году до пика в 282 млн в 2012 году. С тех пор количество выписанных рецептов сократилось до 236 млн в 2016 году. Однако к моменту осознания данной проблемы точка невозврата была уже пройдена.

Международный Комитет по контролю за оборотом наркотиков сообщил, что в 2015 году почти 99,7 % общего мирового потребления гидрокодона приходилось на американцев. По оценке Центра по контролю и профилактике заболеваний (CDC), общее «экономическое бремя» злоупотребления рецептурными опиоидами только в Соединенных Штатах составляет 78,5 миллиарда долларов в год, включая расходы на лечение и социализацию бывших наркоманов, а также процессуальные издержки по уголовным делам.

Что мы знаем об «опиоидной эпидемии» в США?

• Около 25 % пациентов принимают опиоидные анальгетики от хронической боли;
  
• 8–12 % пациентов, так или иначе столкнувшихся с наркотическими анальгетиками, впоследствии становятся зависимы от них;
  
• Около 4–6 % пациентов, длительно употребляющих рецептурные опиоиды, в дальнейшем переходит на более тяжелые наркотики;
  
• Около 80 % людей, употребляющих героин, начали свой «путь» со злоупотребления рецептурными опиоидами;
  
• Злоупотребление опиоидами увеличилось на 54 % в крупных городах 16 штатов;
  
• Количество случаев передозировки опиоидами увеличилось на 30 % с июля 2016 года по сентябрь 2017 года в 52 областях 45 штатов;

Новостной гигант CNN ведет отдельный блог, посвященный данной проблеме. Газета The Times также не осталась в стороне. Фотографы James Nachtwey и Paul Moakley решились показать эту проблему изнутри, общаясь с как с самими наркозависимыми, так и с их родственниками. Все это было запечатлено в виде «The Opioid Diaries» и опубликовано на их сайте.

Все вышесказанное побуждает ученых как можно быстрее создать «достойную» замену морфину. Будущий «суперморфин» должен быть в разы сильнее его прародителя, однако при этом не должен вызывать привыкания. В 2016 году были предприняты первые попытки по данному направлению.

Так группа ученых из Tulane University School of Medicine сделали заявление, что они воссоздали аналог эндоморфина без формирования физической зависимости к нему, и опубликовали свое исследование в журнале Neuropharmacology (прим. — мы освещали данное открытие). В сентябре того же года в журнале Nature было опубликовано исследование (прим. — проводилось только на мышах), в котором сотрудники Стэнфордского университета и других американских и немецких научных центров синтезировали «опиоид без побочных реакций» — PZM21.

После этого было долгое затишье длиной почти 2 года, которое продолжалось вплоть до 29 августа 2018 года, когда на сайте ScienceDaily был опубликован пресс-релиз ученых медицинской школы Wake Forest, которые при поддержке Национального института по борьбе со злоупотреблением наркотиками представили на всеобщий суд новый «суперморфин» — молекулу AT-121 (прим. — само исследование было опубликовано в журнале Science Translational Medicine). Новое химическое соединение, известное как АТ-121, обладает двумя важными эффектами: отсутствие физической зависимости и морфиноподобный обезболивающий эффект.

«В ходе нашего исследования мы обнаружили, что молекула AT-121 полностью безопасна, совершенно не вызывает привыкания, но при этом очень эффективно справляется со своей основной задачей — обезболиванием», — объясняет фармаколог Мей-Чуань Ко из Баптистского медицинского центра при Университете Уэйк-Форест.

«Кроме того, соединение оказалось эффективным в предупреждении возможного злоупотребления рецептурными опиоидами, подобно тому, как бупренорфин используется в заместительной терапии при героиновой зависимости. Мы надеемся, что его можно будет использовать при лечении как хронической боли, так и зависимости от опиоидов».

Основная цель этого исследования состояла в разработке и тестировании этой молекулы, а также раскрытии механизма ее действия. Как и в ранних исследованиях, морфиноподобный эффект был достигнут путем взаимодействия с μ-ОР.

Считается, что μ-ОР ЦНС связаны преимущественно с мощным и длительным обезболиванием (μ1 подтип ОР), кроме этого, их активация вызывает угнетение дыхания (μ2 подтип ОР) и развитие брадикардии, а также развитие физической зависимости (μ1 и μ2 подтипы ОР).

Помимо этого, молекула AT-121 воздействовала на рецепторы ноцицептина (NOP1) — белковые молекулы в нейронах головного мозга. Благодаря частичному антагонизму ноцицептина по отношению к классическим опиоидным рецепторам уменьшается главный побочный эффект классических опиоидов — физическая зависимость, и тем самым «прикрывается» взаимодействие с μ-ОР.

В ходе лабораторного исследования на Macaca mulatta было показано, что молекула AT-121 создает схожий с морфином уровень обезболивания, но при этом ее концентрация была в 100 раз ниже. Кроме того, когда препарат давали животным с зависимостью от рецептурного оксикодона, AT-121 понижал ее уровень.

Это говорит о том, что AT-121 может помочь пациентам избавиться от наркотической опиоидной зависимости. Ученые также отмечают, что даже большие дозы препарата не вызывали типичных осложнений со стороны дыхательной или сердечно-сосудистой систем.

«В результате нашего исследования мы выяснили, что целенаправленное воздействие на опиоидный рецептор ноцицептина — NOP1 — приводит не только к уменьшению развития физической зависимости, но и обеспечивает эффективное облегчение боли», — заявил фармаколог Мей-Чуань Ко.

«Тот факт, что мы получили данные от вида приматов, близкого к человеческому виду, тоже очень важен, поскольку это показывает, что соединения вроде AT-121 обладают большим потенциалом для того, чтобы стать эффективной альтернативой или заменой рецептурным опиоидам», — добавил он.

Источник:

Ding H. et al. A bifunctional nociceptin and mu opioid receptor agonist is analgesic without opioid side effects in nonhuman primates //Science Translational Medicine. – 2018. – Т. 10. – №. 456. – С. eaar3483.