Болезнь «кленового сиропа»

Кленовый сироп — лакомство родиной из Северной Америки, распространившееся по всему миру, но все еще не сильно популярное в России (несмотря на наличие сего продукта практически во всех крупных супермаркетах). Помимо сладкого вкуса, присущего всем сиропам, он имеет оригинальный запах, напоминающий нечто среднее между запахом карамели (или же жженого сахара), ореха и коры дерева. Именно благодаря такой композиции ароматов, исходящей от мочи новорожденных, получило свое имя редкое наследственное заболевание — болезнь «кленового сиропа». Впервые эту нозологию описал в 1954 году John Menkes. В 1960 Joseph Dancis установил, что в основе заболевания лежит недостаточность ферментов, лизирующих аминокислоты.

Болезнь «кленового сиропа» (болезнь мочи с запахом кленового сиропа, разветленноцепочечная кетонурия или же лейциноз) — аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся нарушением активности ферментного комплекса дегидрогеназы кетокислот с разветвленной цепью и нарушением обмена лейцина, изолейцина и валина. Данная нозология относится к группе органических ацидемий и является орфанным заболеванием, т. к. встречаемость у новорожденных мала — 1:180000.

Этиология и патогенез

Лейцин, изолейцин и валин относятся к аминокислотам с разветвленной цепью (АКЦР) и являются незаменимыми для человека. Катаболизм этих аминокислот происходит в два этапа (рис. 1).

Первый этап заключается в превращении АКЦР в соответствующие им кетокислоты и протекает при участии АКЦР-аминотрансферазы внутри митохондрий скелетной мускулатуры (что отличает метаболизм АКЦР от метаболизма многих других аминокислот, реакции которых протекают в печени). Этот фермент переносит аминогруппу от АКЦР на α-кетоглутарат, благодаря чему синтезируются глутамат и кетокислоты.

Следующий этап происходит под действием ферментного комплекса дегидрогеназы кетокислот с разветвленной цепью (BCKAD, branched-chain ketoacid dehydrogenase), который превращает кетокислоты в ацетоацетат, ацетил-коА и сукцинил-коА.

Комплекс BCKAD имеет сложное строение и состоит из четырех субъединиц (E1α, E1β, E2, E3), синтез которых определяется генами BCKDHA, BCKDHB, DBT и DLD (19q13.1-q13.2, 6p22-p21, 1p31, 7q31-q32 соответственно). Субъединица Е3 входит в состав не только этого комплекса, но и других: пируватдегидрогеназного и α-кетоглутаратдегидрогеназного, которые участвуют в метаболизме пирувата и в цикле трикарбоновых кислот. Изменение строения субъединицы Е3 ведет к расстройству клеточной биоэнергетики, поэтому вариант лейциноза с изменением данного протеина классифицируют как митохондриальной заболевание. Наибольшая активность энзимного комплекса BCKAD характерна для печени, промежуточная в печени и почках и наименьшая в мышечной, жировой и нервной тканях.

При недостаточности второго этапа происходит накопление АКЦР и кетокислот, что ведет к кетоацидозу, атрофии ткани головного мозга, нарушению окислительного фосфорилирования и дыхательной цепи переноса митохондрий. Большое количество лейцина оказывает нейротоксический эффект: развивается дисфункция астроцитов, индуцируется апоптоз нейронов, а также блокируется транспорт сквозь гемато-энцефалический барьер других аминокислот (например, аланина, глицина, триптофана, тирозина, что ведет к нарушению синтеза нейротрансмиттеров). В моменты возникновения метаболического кризиса возможно развитие отека мозга и демиелинизации нервных волокон.
 

Рисунок 1 | Схема катаболизма лейцина, изолейцина и валина

Классификация и клиническая картина

В зависимости от времени манифестации, тяжести проявлений и реакции на тиамин различают пять клинических типов болезни «кленового сиропа» (табл. 1).
При классической форме заболевания симптомы появляются в течение первой недели жизни новорожденного. Без видимых причин ухудшается общее состояние ребенка, отмечается возбудимость, нарушенный аппетит, развиваются упорная рвота и признаки обезвоживания, также присутствует своеобразный запах мочи и сыворотки крови. В случае отсутствия лечения возможно появление судорог, опистотонуса, апноэ, вслед за которыми развивается кома и смерть вследствие отека мозга. У более старших детей лейциноз проявляется диспепсией, мышечной слабостью, разнообразной психиатрической и неврологической симптоматикой. Со временем отмечается отставание детей в психомоторном развитии.

Дети с промежуточной формой лейциноза в течение неонатального периода могут создавать впечатление здоровых, хотя запах мочи и сыворотки крови у них изменен. В первые годы жизни у таких детей отмечается отставание в физическом и интеллектуальном развитии, также возможно появление неврологической симптоматики как при классическом типе болезни «кленового сиропа».

Интермиттирующая форма заболевания в межприступный период протекает бессимптомно, дети нормально растут и развиваются даже без лечебной диеты. Но при наличие триггера (хирургическое вмешательство, острое заболевание, потребление большого количества белковой пищи и др.) разворачивается клиническая картина энцефалопатии.
Тиамин-зависимая форма (тиаминпирофосфат является коферментом субъедицины Е1) встречается реже и по своим проявлениям напоминает промежуточную и интермиттирующую форму.

Форма лейциноза, связанная с дефицитом субъединицы Е3 проявляется очень вариабельно и может манифестировать в любом возрасте. Как уже было сказано ранее, Е3 участвует в реакциях, протекающих в митохондриях и регулирующих биоэнергетику клетки, поэтому данный вариант заболевания относят к митохондриальным.

Таблица 1 | Клинические формы болезни «кленового сиропа»

Диагностика и лечение

В некоторых странах лейциноз входит в систему неонатального скрининга и диагностируется методом Гатри (либо более современными методами, например, тандемной масс-спектрометрией), но Россия не относится к их числу. Диагностика данного заболевания основана на оценки данных анамнеза (в т.ч. генеалогического), клинических проявлений и оценки уровня и соотношения АКРЦ в крови. Молекулярно-генетическая диагностика не является необходимой (знание точной мутации никак не повлияет на лечение больного), но имеет значение при дальнейшем планировании семьи.

Основным способом лечения болезни «кленового сиропа» является строгая ограничительная диета, главная цель которой — снизить уровень АКРЦ и их метаболитов в крови и обеспечить организм ребенка необходимым для нормального роста и развития количеством нутриентов. Лечение следует начинать еще при подозрении на нарушение аминокислотного обмена, сразу после забора анализов, не дожидаясь их результатов. Основные принципы лечебной диеты: 1) строгое ограничение потребления белков с целью снижения уровня АКРЦ; 2) компенсация дефицита белка аминокислотными смесями, не содержащими лейцин, изолейцин и валин (у детей старшего возраста дефицит частично восполняется за счет продуктов растительного происхождения, т.к. со временем формируется толерантность к лейцину); 3) обеспечение достаточной энергетической ценности рациона.

При наличие у ребенка тиамин-зависимой формы заболевания ему назначается тиамин (50–300 мкг/сут), а также лечебная диета с умеренным ограничением белковых продуктов.

Альтернативным способом лечения, дающим хороший результат, является трансплантация печени.

Источники:

1. Blackburn P.R. et al. Maple syrup urine disease: mechanism and management. // The Application of Clinical Genetics, 2017:10, 57-66.
   
2. Walterfang M. et al. The neuropsychiatry of inborn errors of metabolism. // Journal of Inherited Metabolic Disease, 2013. 36:687 - 702.
   
3. Holecek M. Branched-chain amino acids in health and disease: metabolism, alterations in blood plasma, and supplements. // Nutrition & Metabolism (2018) 15:33.
   
4. Руководство по педиатрии / [под ред. А.А. Баранова и др.] - Т: Врожденные и наследственные заболевания / [под ред. П.В.Новикова] - М.: «Династия», 2007.
   
5. Е.С. Северин и др.. Биологическая химия — М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2008.
   
6. Клинические рекомендации «Болезнь “кленового сиропа” у детей», 2016. https://www.pediatr-russia.ru/news/recomend