Альфа-фетопротеин человека и его иммуносупрессивный эффект при развитии гепатоцеллюлярной карциномы

Среди известных на сегодняшний день онкомаркеров особое значение имеет группа эмбриональных антигенов — белков, которые в норме функционируют лишь у плода, а в сыворотке крови взрослого человека обнаруживаются в следовых количествах. Повышение уровня этих белков, как правило, свидетельствует о тяжелой патологии, а наиболее часто — о наличии опухоли того или иного органа. Одним из самых известных эмбриональных антигенов и онкомаркеров является альфа-фетопротеин человека.

Альфа-фетопротеин (АФП) принадлежит к семейству белков-продуктов альбуминоидных генов, которое также включает в себя альбумин, альфа-альбумин и переносчики витамина D. У человека АФП обнаруживается в нескольких молекулярных формах. Одними из первых были открыты лектин-связывающие изоформы, которые имеют единый аминокислотный состав и отличаются строением углеводной части. Используя электрофорез, АФП подразделяют на три основных подтипа, отличающихся способностью связывать лектины — белки, участвующие в распознавании клеток и агглютинации эритроцитов.

Подтип L1 не имеет аффинитета к лектинам и обнаруживается в сыворотке крови млекопитающих при неопухолевых воспалительных поражениях печени. Подтип L2 демонстрирует избирательный аффинитет к лектинам и ассоциирован с опухолью желточного мешка. Подтип L3 демонстрирует высокую степень связывания с лектинами и обнаруживается в крови у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой и метастатическим поражением печени. Именно этот подтип АФП является маркером для ранней диагностики опухолевого поражения печени. Реже сывороточный АФП и его подтипы используют как маркеры некоторых патологий плода.

В организме плода АФП вырабатывается тканью желточного мешка и печенью и функционирует как транспортная молекула для билирубина, жирных кислот, стероидов, тяжелых металлов, флавоноидов и других соединений. Кроме того, получены данные о роли АФП в процессах пролиферации, дифференцировки и апоптоза клеток.

Альфа-фетопротеин имеет и иммуносупрессивный эффект, защищая плод от иммунных атак организма матери. Печень взрослого человека в норме не синтезирует эмбриональные антигены, однако при развитии гепатоцеллюлярной карциномы такая способность появляется, что оказывается крайне необходимым для роста опухоли и метастазирования.

Нормальный уровень АФП, характерный и для взрослых, устанавливается при достижении ребенком возраста 8-12 месяцев и составляет менее 5 нг/мл. Во время беременности уровень сывороточного АФП составляет около 3 мг/мл, к моменту родов резко поднимается до 30 мг/мл и у здоровых женщин после родов снижается до 1 нг/мл. Более 50 % больных с диагностированной гепатоцеллюлярной карциномой демонстрируют повышение уровня АФП в сыворотке крови.

Рисунок 1 ❘ Основные причины повышения уровня АФП в крови. Пунктиром отмечены ожидаемые уровни АФП, сплошными линиями — обнаруживаемые значения

Возрастающая продукция АФП при гепатоцеллюлярной карциноме способствует изменению иммунных функций организма, снижая выраженность иммунного ответа за счет индукции апоптоза антигенпрезентирующих клеток. Наиболее чувствительными к усилению активности проапоптотических белковых факторов оказываются дендритные клетки. Формирующаяся таким образом дисфункция антигенпрезентирующих клеток существенно облегчает опухолевую прогрессию.

Гепатоцеллюлярная карцинома является одной из наиболее активно кровоснабжаемых опухолей, и в процессе ангиогенеза в ее ткани также играет роль альфа-фетопротеин. Его повышенная продукция ведет к усилению выработки металлопротеиназ, эндотелиальных факторов роста и их рецепторов, что в конечном итоге ускоряет ангиогенез и процесс метастазирования.

Кроме того, в патогенезе гепатоцеллюлярной карциномы участвует несколько сигнальных путей, в том числе и широко изученный PI3K/AKT. Было отмечено, что АФП может ускорять пролиферацию клеток опухоли и снижать степень их апоптоза путем воздействия на комплексы каспаз и данный сигнальный путь.

Рисунок 2 ❘ Упрощенная схема участия АФП в пролиферации клеток и метастазировании гепатоцеллюлярной карциномы

Определение уровня сывороточного АФП имеет огромное значение в ранней диагностике гепатоцеллюлярной карциномы, а также используется для обнаружения ее рецидивов после проведения радикальных хирургических вмешательств. Низкий послеоперационный уровень сывороточного АФП положительно коррелирует с длительной выживаемостью пациентов.

Высокий уровень АФП, напротив, обусловливает раннее рецидивирование и обнаружение большего числа метастазов, что в конечном итоге формирует неблагоприятный прогноз. Кроме подсчета сывороточного АФП, в настоящее время проводят комплексные дополнительные исследования с определением его мРНК методом ПЦР и различных гликоформ протеина с использованием электрофоретических методов. Однако золотым стандартом ранней диагностики гепатоцеллюлярной карциномы по-прежнему остается определение уровня сывороточного АФП с дальнейшим уточнением преобладающей фракции.

В последние годы активно разрабатывается роль АФП как мишени терапии гепатоцеллюлярной карциномы. Установлено, что подавление выработки АФП в ткани пораженной печени ведет к снижению скорости ангиогенеза и пролиферации опухолевых клеток, а также к увеличению интенсивности их апоптоза.

Этот эффект достигается как за счет устранения негативного влияния альфа-фетопротеина на иммунную систему пациента, так и вследствие изменения активности сигнальных путей, которые утрачивают регуляторный эффект данного эмбрионального антигена. Не вызывает сомнений тот факт, что учеными будут разрабатываться новые пути воздействия на АФП, что поможет достичь значимых успехов в лечении пациентов с агрессивными формами гепатоцеллюлярной карциномы.

Источники

1. Alpha-fetoprotein Structure and Function: Relevance to Isoforms, Epitopes, and Conformational variants. / Gerald M. Mizejewski. // Exp. Biol. Med. - 2001. - Vol. 226, №5. - p. 377-408.
   
2. Diagnostic value of lectin reactive alpha-fetoprotein for neoinfantile hepatic tumors and malignant germ cell tumors: preliminary study. / Kinoshita Y., Tajiri T., Souzaki R. [et al] // J. Pediatr. Hematol. Oncol. - 2008. - Vol. 30, №6. - p. 447-450.
3. Lectins in human pathogenic fungi. / Bellem Gallegos, Ruth Martinez, Laura Perez [et al] // Rev. Iberoam. Micol. - 2014. - Vol. 31, №1. - p. 72-75.
4. Yolk sac tumor of the ovary during pregnancy: A case report. / Yoichi Aoki, Masahiko Higashino [et al] // Gynecol. Oncol. - 2005. - Vol. 99, №2. - p. 497-499.
5. Clinical significance of alpha-fetoprotein: involvement in proliferation, angiogenesis, and apoptosis of hepatocellular carcinoma. / Noboru Mitsuhashi, Souichi Kobayashi, Tomoko Doki [et al] // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2008. - Vol. 23, №7. - p. 189-197.
6. Alpha-fetoprotein in ontogenesis and its association with malignant tumors. / Abelev GI. // Adv. Cancer. Res. - 1971. - Vol. 14. - p. 295-358.
7. The Immunosuppression Role of Alpha-fetoprotein in Human Hepatocellular Carcinoma. / Wenbo Meng, Bing Bai, Yan Li [et al] // Discov. Med. - 2016. - Vol. 21, №118. - p. 489-494.
8. Silencing Alpha-fetoprotein Inhibits VEGF and MMP-2/9 Production in Human Hepatocellular Carcinoma Cell. / Wenbo Meng, Xun Li, Tao Liu [et al] // PLoS One. - 2014. - Vol. 9, №2.
9. Diagnosing and monitoring hepatocellular carcinoma with alpha-fetoprotein: new aspects and applications. / Evi N. Debruyne, Joris R. Delanghe. // Clin. Chim. Acta. - 2008. - Vol. 395, №1-2. - p. 19-26.