Лейкозные пути эвакуации
Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) может агрессивно метастазировать, часто поражая селезенку, лимфатические узлы и центральную нервную систему (ЦНС). В отличие от паренхимы головного мозга, которая является преобладающей мишенью для метастазов солидных опухолей, метастазирование при ОЛЛ в основном происходит в мягкую и паутинную мозговые оболочки. Хотя все подтипы ОЛЛ демонстрируют склонность к метастазированию в ЦНС, общий молекулярный механизм инвазии не известен. Однако сейчас Яо с соавт. установили, что бластные клетки вместо метастазирования гематогенным путем могут использовать механизм нейронального пути, ориентируясь по сосудистым каналам, которые непосредственно соединяют костный мозг с ЦНС, что приводит к ее поражению у мышей (Хисаюки Яо/Hisayuki Yao, онколог отделения онкогематологии и клеточной терапии, описал этот механизм в своей статье «Leukaemia hijacks a neural mechanism to invade the central nervous system» https://www.nature.com/articles/s41586-018-0342-5 — прим. перев.).
Чтобы определить, могут ли бластные клетки метастазировать в ЦНС гематогенным путем, авторы ввели мышам флуоресцентно меченые клетки Nalm-6 (CD19-экспрессирующая клеточная линия, являющаяся производной от клеток человеческого B-клеточного ОЛЛ с отсутствием p53 — прим. переводчика), полученные от пациентов с поражением ЦНС, и использовали микроскопию in vivo в реальном времени для визуализации менингеальной и поверхностной церебральной сосудистой системы через тонкие просветы кожи. С помощью этого метода было выявлено, что, хотя клетки Nalm-6 могут ненадолго прикрепляться к стенке сосудов в первое время после вживления, они не способны к диапедезу через гематоэнцефалический барьер, несмотря на то, что метастазы из этих клеток были обнаружены в лептоменингеальной ткани на поздних стадиях заболевания. Собственные сосуды артерий и вен также исключались в качестве потенциального места инвазии, поскольку в них и в их оболочке редко встречались клетки Nalm-6. Однако вскоре после введения клетки Nalm-6 проникали в сосудистую сеть костного мозга.
В ранних гистологических исследованиях у пациентов с метастазами ОЛЛ в ЦНС лимфобласты обнаруживались в базальной мембране поверхностных арахноидальных вен головного мозга. Исходя из этого, было выдвинуто предположение о том, что бласты проникают в ЦНС, мигрируя по внеклеточному матриксу (ECM, extracellular matrix) эмиссарных вен. Эти миниатюрные сосуды, содержащиеся в костных каналах и соединяющие костный мозг позвонков с субарахноидальным пространством, можно легко идентифицировать у здоровых мышей. Важно, что бластные клетки у привитых Nalm-6 мышей заполняли множество каналов кортикального слоя позвонков, что свидетельствовало о транзите бластных клеток в ЦНС.
Ламинин — белок внеклеточного матрикса — локализуется в определенных областях ЦНС и является ключевым компонентом базальных мембран мозговых оболочек и кровеносных сосудов. С помощью иммуногистохимического окрашивания ламинин был выявлен и внутри костных каналов у мышей. Показано, что стволовые нейрональные и/или клетки-предшественники (NSPCs, neural stem and/or progenitor cells) во время эмбрионального развития мигрируют в обонятельную луковицу вдоль базальной мембраны сосудов. По мнению авторов, бластные клетки могут распространяться вдоль поверхности эмиссарных сосудов, используя механизм, зависящий от работы интегрин-α6-ламининовых рецепторов. В соответствии с этой идеей, клетки ОЛЛ, включая Nalm-6, были тропны к экспрессируемым интегриновым рецепторам.
Чтобы проверить, может ли таргетное воздействие предотвращать поражение ЦНС, авторы лечили лейкозных мышей с помощью соединения, ингибирующего PI3Kδ (фосфоинозитид-3-киназа-δ, фермент фосфоинозитид-3-киназного пути, контролирующего такие процессы, как апоптоз, рост и пролиферация клеток, их метаболизм — прим. перев.), известного под кодовым названием GS-649443. До сих пор клинически конечной точкой, являющейся показанием к эвтаназии лейкозных Nalm-6 мышей, было тяжелое метастатическое поражение ЦНС, включающее парезы, но не отказ костного мозга. Лечение GS-649443 переключило конечную точку: теперь большинство мышей подвергались эвтаназии в результате несостоятельности костного мозга. Кроме того, ингибирование PI3Kδ особенно уменьшало нагрузку на болезнь ЦНС примерно на 50 %, уменьшало количество лейкозных инфильтратов в костных каналах и способствовало пролонгированию выживаемости у мышей. В пробирке GS-649443 также снижал мембранную экспрессию интегрина-α6 на клетках ОЛЛ.
Дополнительное доказательство метастазирования клеток ОЛЛ в ЦНС на ламинин-интегриновой основе появилось в результате лечения интегрин-α6-блокирующими антителами Nalm-6 мышей. Пролеченные мыши демонстрировали умеренное увеличение выживаемости без парезов в точке эвтаназии.
Выявлено, что экспрессия интегрина-α6 на клетках ОЛЛ из образцов биопсии костного мозга коррелирует с рецидивами метастатических поражений ЦНС. Это исследование показывает, что клинически доступные ингибиторы фосфоинозитид-3-киназы, такие как Иделалисиб (ZYDELIG® — лекарственный препарат из группы селективных ингибиторов фосфоинозитид-3-киназы), могут быть полезны для профилактики поражения ЦНС у пациентов с В-клеточными лейкозами.
Источники:
Dart A. Leukaemic escape routes //Nature Reviews Cancer. – 2018.
