Новые методы визуализации помогут в ведении пациенток с трижды негативным раком молочной железы
Новейшие диагностические инструменты могут помочь в выявлении пациентов с РМЖ, для которых будет наиболее эффективна таргетная терапия, нацеленная на важные для метаболизма ряда подтипов рака ферменты, включая BRCA-ассоциированный и трижды негативный рак. Доклад, объединивший результаты двух исследований, был представлен 6 декабря 2018 года на Симпозиуме о Раке в Сан-Антонио.
На сегодняшний день в лечении некоторых пациентов с BRCA-ассоциированным и трижды негативным раком молочной железы используют ингибиторы Поли(АДФ-рибоза)-полимеразы (PARP), которые таргетно воздействуют на PARP-1 — фермент, который играет важную роль в восстановлении клеточной ДНК у клеток рака МЖ. Также в данное время разрабатываются препараты, нацеленные на глютаминазу: фермент, участвующий в метаболизме клеток трижды негативного РМЖ.
Однако в настоящее время не существует метода для измерения уровней экспрессии этих ферментов у конкретного пациента. Наличие биомаркера для количественной оценки этих уровней поможет определить тех, кто с наибольшей вероятностью получит пользу от таргетной терапии.
В первом исследовании ученые из отделения радиологии Пенна и онкологического центра Абрамсона использовали ПЭТ визуализацию с новым радиоактивным маркером под названием 18F-FluorThanatrace (FTT) для измерения уровня PARP-1 у 30 пациенток с РМЖ разных подтипов до проведения лечения (в том числе оперативного).
Препарат FTT был разработан под руководством Роберта Маха (Robert H. Mach, PhD), профессора радиологии Университета Пенна. Этот препарат способен связываться с PARP-1, таким, образом, визуализируя этот фермент при ПЭТ-сканировании. Ученые проследили корреляцию между захватом радиофармпрепарата тканью опухоли и результатами иммунного окрашивания образцов ткани, которые были взяты до лечения. Результаты показали, что ПЭТ с FTT эффективна в визуализации и измерении уровня PARP-1 в ткани рака МЖ и его метастазов. В прошлом эта же группа исследователей изучила способность ПЭТ с FTT определять и измерять уровень экспрессии PARP-1 у пациенток с раком яичников.
«Это исследование показало, что ПЭТ с FTT подходит для количественного измерения экспрессии PARP-1 при раке молочной железы», — заявляет первый автор Элизабет Макдональд, доктор медицинских наук, доцент кафедры радиологии в Университете Пенна. «Также оказалось, что уровень экспрессии PARP-1 значительно варьируется даже в пределах одного подтипа рака молочной железы и, что удивительно, любой подтип может иметь высокий уровень экспрессии PARP-1».
Многие клинические испытания, направленные на изучение уровня PARP-1, были сосредоточены исключительно на трижды негативном подтипе РМЖ. Тем не менее, это исследование показывает, что у некоторых пациентов с эстроген-положительным раком могут быть высокие уровни PARP-1 а следовательно, для них может быть эффективна таргетная терапия.
Более того, данные исследования также показали, что уровни экспрессии фермента могут значительно отличаться в группе носителей мутации гена BRCA, что парадоксально, учитывая, что именно BRCA-статус обычно используют как критерий для назначения ингибиторов PARP, отмечает профессор МакДональд.
Во втором исследовании другая группа с кафедры радиологии Университета Пенна проводила ПЭТ-визуализацию при помощи такой радиоактивной метки, как флуцикловин (fluciclovine), для измерения уровней глутамина (glutamine) в ткани РМЖ мышиной модели, полагаясь на информацию о том, что в клетках некоторых подтипов трижды негативного РМЖ эта аминокислота играет важную роль для выживания и роста.
Хотя ранее FDA одобрила использование ПЭТ с флуцикловином при раке предстательной железы, возможности этого радиофармпрепарата в диагностике других новообразований пока не до конца изучены.
Ученые использовали визуализацию с этим радиофармпрепаратом, чтобы увидеть, как ингибитор глутаминазы (CB-839) будет влиять на уровень глютамина в клетках трижды негативного рака молочной железы.
Глутаминаза считается подходящей мишенью для таргетной терапии, так как она является ключевым ферментом для глутаминолиза, путем которого раковая клетка метаболизирует глутамин и низкомолекулярные лекарственные препараты.
«Оценка пула глутамина в опухоли поможет определять эффективность ингибиторов глутаминазы, поскольку успешное лечение вызывает повышение уровня глютамина», — рассказал главный автор Ронг Чжоу (Rong Zhou, PhD), профессор радиологии Университета Пенна. Такой подход к визуализации потенциально может предоставить инструмент, который на раннем этапе сможет с определенной точностью предсказать, какие пациенты демонстрируют ответ на терапию, а какие нет».
Исследователи показали, что флуцикловин может эффективно отслеживать изменение уровня глютамина в опухоли в ответ на ингибирование глутаминазы. Так, поглощение флуцикловина увеличивалось после введения CB-839, что согласуется с более высокой концентрацией глютамина в клетках трижды негативного рака молочной железы и более низким уровнем активности фермента.
В сравнении с препаратами для химиотерапии, применение которых приводит к быстрому уменьшению опухолей, метаболические препараты, как например, ингибиторы глутаминазы, требуют более долгого применения для заметного влияния на размеры новообразования. Потому неинвазивные методики, которые могут определить ранний ответ на эти препараты, будут крайне полезны, отметил профессор Чжоу.
«Эти исследования — важный шаг к внедрению столь нужных методик для определения ответа опухоли на лечение ингибиторами ферментов, которые помогут скорректировать терапию для пациентов с разными подтипами РМЖ, — заявил Дэвид Манкофф (David Mankoff), профессор радиологии Университета Пенна и соавтор рефератов обоих исследований. Исследования в нашем Университете продолжатся и расширятся, помогут нам приблизиться к клиническому применению этих методов».
