TREM2 тормозит течение болезни Альцгеймера
Генетические мутации, нарушающие функционирование рецептора, активирующего микроглию (TREM2), связаны с повышенным риском развития болезни Альцгеймера (БА), однако отсутствует четкое представление о роли TREM2 и активации микроглии в развитии заболевания. Lee с соавт. демонстрируют, что TREM2 тормозит развитие патологии, вызванной накоплением амилоида β (Aβ) и опосредованной тау-белком, и таким образом замедляет прогрессирование БА у мышей.
Бляшки, содержащие Aβ и агрегированные фосфорилированные формы тау-белка, ассоциированного с микротрубочками, являются гистологическими маркерами в ткани головного мозга при БА. Некоторые доказательства указывают на то, что накопление Aβ может ухудшать течение патологии, вызванной тау-белком; однако большинство трансгенных моделей БА, с помощью которых изучался TREM2, демонстрируют только одну из этих патологий. Чтобы изучить взаимодействие между TREM2 и патологическим каскадом, запускаемым Aβ-тау, Lee с соавт. использовали мышей генетической линии TauPS2APP, у которых экспрессируется как мутантная форма человеческого тау-белка (Tau P301L), так и его трансгенная форма, запускающая амилоидную патологию Aβ (PS2APP). Как и ожидали ученые, у этих мышей накопление тау-белка и атрофия гиппокампа оказались повышенными по сравнению с тем, что наблюдалось у мышей, у которых экспрессировался только тау-P301L-белок.
Авторы использовали эту модель для исследования влияния TREM2 на прогрессирование тау-патии в присутствии или при отсутствии накопления Aβ. Ученые обнаружили, что делеция гена Trem2 у мышей линии TauPS2APP (TauPS2APP; Trem2KO) усиливает накопление тау-белка как на ранней (в течение первых девяти месяцев), так и на поздней (17 месяцев) стадиях дегенеративных процессов в нервной ткани. Однако делеция Trem2 не влияла на более умеренное накопление тау-белка, что наблюдалось у мышей линии Tau P301L. Исходя из этого, можно предположить, что TREM2 специфическим образом тормозит патологию тау-белка, запускаемую Aβ.
Было высказано предположение, что патологические формы тау-белка могут действовать как «базис», откуда патология тау-белков распространяется подобно прионным белкам на эндогенные тау-белки. Учеными было обнаружено повышение уровней фосфорилированного мышиного тау-белка у животных генетической линии TauPS2APP;Trem2KO по сравнению с мышами линии TauPS2APP, у которых экспрессировался Trem2 дикого типа. Данный эффект не удалось обнаружить, когда была произведена генетическая делеция Trem2 у мышей Tau P301L, что указывает на то, что TREM2 ограничивает распространение патологии тау косвенно, с помощью его эффектов на патологический Aβ-тау каскад.
Усиленное распространение и накопление тау-белка у мышей TauPS2APP;Trem2KO сопровождалось выраженным уменьшением объема функционирующей коры. Когда Trem2 присутствовал, снижение количества функционирующих нейронов у мышей линии TauPS2APP было ограничено гиппокампом. Это указывает на то, что TREM2 тормозит дегенерацию в коре, несмотря на наличие Aβ и патологии тау-белка.
Каким образом TREM2 принимает участие во взаимодействии между Aβ и тау-белком? Предполагается, что TREM2 играет роль в запуске «реакции микроглии, ассоциированной с нейродегенеративными заболеваниями» (МАНДЗ), которая характеризуется определенными паттернами измененной экспрессии генов. Авторы использовали секвенирование РНК из одной клетки для идентификации кластеров микроглиоцитов, демонстрирующих частичную или полную активацию паттернов экспрессии генов МАНДЗ (называемых кластерами МАНДЗ1 и МАНДЗ2, соответственно) в мозге стареющих мышей из линий Tau P301L и TauPS2APP. У мышей линии Tau P301L обнаружилось умеренное увеличение размера популяции МАНДЗ1 по сравнению с мышами дикого типа. У мышей линии TauPS2APP выявилось резкое увеличение кластеров МАНДЗ1 и МАНДЗ2. Делеция Trem2 привела к полному исчезновению кластера МАНДЗ2 и снижению численности кластера МАНДЗ1 у мышей линии TauPS2APP, а также привела к увеличению кластера генов потенциально вредного ответа на интерферон. Таким образом, TREM2 запускает устойчивый ответ МАНДЗ при наличии сочетанной патологии Aβ и тау-белка.
Вышеизложенное свидетельствует о том, что TREM2 служит для защиты от нейродегенерации, нарушая способность Aβ усугублять течение патологии тау-белка. Следовательно, ученые предполагают, что запуск устойчивой реакции МАНДЗ в животных моделях БА может обладать нейропротективным эффектом.
