Маркеры медуллярного рака щитовидной железы: “золотой стандарт” — кальцитонин и его менее известный предшественник

Повышение уровня кальцитонина в ткани щитовидной железы при образовании опухоли из С-клеток закономерно, поэтому маркерная роль этого гормона известна уже давно. Однако пересмотр данных о физиологии кальцитонина открывает дорогу для другого маркера медуллярного рака щитовидной железы, который позволяет снизить число ложных результатов в диагностике этой опухоли.

Кальцитонин (тиреокальцитонин, CT) представляет собой полипептидный гормон, вырабатываемый парафолликулярными С-клетками щитовидной железы и нейроэндокринными клетками некоторых других органов, например, легких. Функционально активный кальцитонин формируется путем ферментативного расщепления прокальцитонина (PCT) — продукта гена CALC1. Кальцитонин представляет собой С-концевой участок прокальцитонина. В структуре предшественника кальцитонина выделяют еще один компонент — катакальцин, который, предположительно, играет важную роль в кальций-фосфорном обмене [1, 2].

Рисунок 1 ❘ Структура прокальцитонина до ферментативного расщепления и образования функционально активных соединений.

У здоровых людей кальцитонин вовлечен в процессы обмена кальция, его уровень повышается при гиперкальциемии. Выработка кальцитонина зависит даже от незначительных колебаний уровня кальция в крови и характеризуется циркадианной вариабельностью (или двухфазным циклом синтеза в течение дня). Максимальная концентрация кальцитонина (как и ионизированного кальция) в сыворотке крови отмечается в 20–21 ч., минимальная — в 2–4 ч. ночи [2].

Кальцитонин может вырабатываться в больших количествах при медуллярном раке щитовидной железы (опухоли из С-клеток), неопухолевых заболеваниях С-клеток и мелкоклеточных (нейроэндокринных) опухолях других органов. При этом считается, что повышение синтеза кальцитонина не несет приспособительной роли для опухоли и связано лишь с увеличением массы клеток, способных продуцировать данный гормон. Прокальцитонин по функциональной активности делится на С-клеточную и воспалительную фракции, поэтому его уровень также повышается при воспалительных реакциях и тяжелых инфекционных патологиях [3].

Исследование уровня кальцитонина популярно в диагностике медуллярного рака щитовидной железы. Наиболее эффективным методом забора материала для исследования считается тонкоигольная аспирационная биопсия. Предварительно возможно определение уровня кальцитонина в сыворотке крови, однако этот метод обладает меньшей чувствительностью в связи с уже упомянутой циркадианной вариабельностью синтеза гормона [4]. Эта особенность является основным недостатком исследования уровня кальцитонина в крови.

При изучении физиологии кальцитонина ученые обратили особое внимание на его прекурсор — прокальцитонин и нашли ему применение в сфере клинической онкологии. Было установлено, что использование прокальцитонина в качестве маркера медуллярного рака щитовидной железы обладает большей чувствительностью и специфичностью. Выработка прокальцитонина в меньшей степени зависит от времени суток, что определяет его стабильность. Кроме того, прокальцитонин обладает большей устойчивостью к термическим воздействиям, и исследуемый на этот маркер биоматериал не требует особых условий хранения. По этой причине некоторые авторы в диагностике медуллярного рака щитовидной железы отдают предпочтение определению уровня прокальцитонина и рекомендуют дополнять это исследование определением уровня кальцитонина (Apostolos K. A. Karagiannis et al., [3]). Забор сыворотки крови для определения последнего рекомендуется проводить в промежуток с 8 до 10 часов утра. Также необходимо тщательно соблюдать условия хранения исследуемой сыворотки крови при низких температурах [5].

Описаны случаи кальцитонин-негативных опухолей щитовидной железы из С-клеток. До внедрения в клиническую практику исследования прокальцитонина лабораторная диагностика таких опухолей была затруднена. На сегодняшний день описаны случаи, когда медуллярный рак щитовидной железы, негативный по отношению к кальцитонину, был успешно диагностирован путем исследования на прокальцитонин, а это в разы повышает клиническую значимость данного маркера [6].

Рисунок 2 ❘ Частота случаев повышения сывороточного уровня прокальцитонина при различных состояниях организма [7].

Прокальцитонин в клинической онкологии также может использоваться как ранний маркер инфекционных заболеваний и тяжелых септических состояний у онкологических больных. Лабораторная диагностика инфекций в онкологии имеет особое значение, так как у большинства больных после проведенного лечения формируется стойкая нейтропения, сопровождающаяся снижением уровня иммунологической резистентности организма. При тяжелых генерализованных инфекциях чувствительность прокальцитонина как маркера очень высока. Некоторые исследования демонстрируют возможность определять по уровню прокальцитонина фазу инфекционного процесса и предполагать эффективность антибактериальной терапии. С другой стороны, существуют такие затруднения, как гетерогенность сывороточного уровня этого белка у пациентов с разными опухолями. Закономерности данной гетерогенности пока не выявлены, поэтому исследование сыворотки крови на прокальцитонин при подозрении на септический процесс допускается только в сочетании с другими лабораторными тестами [8].

Рисунок 3 ❘ Динамика изменения сывороточного уровня прокальцитонина при различных состояниях. Норма сывороточного прокальцитонина — до 0,05 нг/мл.

Кальцитонин (реже — прокальцитонин) обнаруживают в сыворотке крови при многих нейроэндокринных опухолях. Повышение уровня кальцитонина характерно для мелкоклеточных опухолей бронхиального дерева и поджелудочной железы. В случае этих опухолей обнаружение высокого уровня кальцитонина в сыворотке крови, как правило, ассоциировано с поздней стадией развития опухоли и неблагоприятным прогнозом [9]. Дифференциальная диагностика нейроэндокринных опухолей и медуллярного рака щитовидной железы по уровню кальцитонина возможна на основании определения фракции обнаруживаемого гормона. В настоящее время известно 5 фракций кальцитонина (по убыванию молекулярной массы). В случае бронхогенной опухоли обнаруживаются преимущественно фракции с высокой молекулярной массой (I и II). При медуллярном раке щитовидной железы чаще определяют низкомолекулярные фракции кальцитонина (III–V) [10]. Кроме того, при опухолях щитовидной железы в сыворотке крови часто обнаруживается и прокальцитонин.

Преимущество прокальцитонина в диагностике медуллярного рака щитовидной железы очевидно. Несмотря на значительную диагностическую роль кальцитонина, сочетание исследований этих двух соединений позволяет добиться большей точности в диагностике рака щитовидной железы и нейроэндокринных опухолей и избежать большого числа диагностических ошибок, которые в сфере онкологии могут носить фатальный характер.

Источники

1. Katacalcin - structure, secretion and clinical significance. / Zdrojewicz Z, Januszewski A. // Postepy Hig Med Dosw. - 1994. - Vol. 48, №4. - p. 371-380.

2. Calcitonin: physiology and pathophysiology. / Austin LA, Heath H. // N Eng J Med. - 1981. - Vol. 304. - p. 269-278.

3. Procalcitonin: a new biomarker of medullary thyroid cancer? A systematic review. / Apostolos K. A. Karagiannis, Constantine Girio-Fragkoulakis, Theodora Nakouti. // Anticancer Res. - 2016. - Vol. 36, №8. - p. 3803-3810.

4. Use of fine-needle aspirate calcitonin to detect medullary thyroid carcinoma: a systematic review. / Pierpaolo Trimboli, Leo Guidobaldi, Massimo Bongiovanni [et al.] // Diagn. Cytopathol. - 2016. - Vol. 44, №1. - p. 45-51.

5. Utility of serum procalcitonin for screening and risk stratification of medullary thyroid cancer. / Machens A, Lorenz K, Dralle H. // J Clin Endocrinol Metab. - 2014. - Vol. 99, №8. - p. 2986-2994.

6. Procalcitonin for detecting medullary thyroid carcinoma: a systematic review. / Trimboli P, Seregni E, Treglia G [et al.] // Endocr Relat Cancer. - 2015. - Vol. 22, №3. - p. 157-164.

7. Procalcitonin: a marker for the diagnosis and follow-up of patients with medullary thyroid carcinoma. / Algeciras-Schimnich A, Preissner CM, Theobald JP [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. - 2009. - Vol. 94, №3. - p. 861-868.

8. Use of procalcitonin in clinical oncology: a literature review. / Andrea Sbrana, Martina Torchio, Giuditta Comolli [et al.] // New Microbiologica. - 2016. - Vol. 39, №3. - p. 174-180.

9. Neuroendocrine tumors producing calcitonin: characteristics, prognosis and potential interest of calcitonin monitoring during follow-up. / Nozieres C, Chardon L, Goichot B [et al.] // Eur J Endocrinol. - 2016. - Vol. 174, №3. - p. 335-341.

10. Calcitonin heterogeneity in lung cancer and medullary thyroid cancer. / Becker KL, Snider RH, Silva OL, Moore CF. // Acta Endocrinol (Copenh). - 1978. - Vol. 89, №1. - p. 89-99.