Влияние ингибиторов фосфодиэстеразы-5 на сердце
Фосфодиэстераза-5(ФДЭ-5) — фермент, ответственный за распад цГМФ, содержащийся в кавернозном теле полового члена и в сосудах легких. Таким образом, селективные ингибиторы ФДЭ-5, коим является тадалафил, он же Виагра или силденафил, увеличивают содержание цГМФ в кавернозных телах и гладкомышечных клетках легочных сосудов. Благодаря чему оказываются основные клинические эффекты: восстановление эректильной функции и снижение давления в малом кругу кровообращения.
Однако появились работы, в которых указывалось о наличии кардиопротективного эффекта у пациентов с диабетом второго типа, с гипертрофией левого желудочка и у пациентов с хронической сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса. Но в данных работах прием ингибиторов ФДЭ-5 носил фоновый характер. Поэтому Майкл Лоулесс и его команда начали целенаправленное исследование эффективности ингибиторов при сердечной недостаточности, результаты которого были опубликованы в начале мая, где говорилось о выявлении дополнительного механизма влияния селективных ингибиторов на сердце, которое может предупредить развитие сердечной недостаточности.
В исследовании участвовали овцы, у которых искусственно развивали состояние сердечной недостаточности, после этого группа животных в течение 4 недель получала тадалафил, с последующим изучением клеточного строения сердца. Стоит отметить, что клинические признаки сердечной недостаточности у овец, получавших препарат, не развивались, в отличие от контрольной группы.
На клеточном уровне сердечная недостаточность характеризуется снижением ответа на катехоламины и дезорганизации поперечной канальцевой сети, которая необходима для эффективного сокращения мышечных волокон.
Механизм снижения реакции заключается в нарушении PKA-зависимого фосфорилирования, являющееся цАМФ-зависимым путем сигнализации. Он регулируется протеинкиназой G и фосфодиэстеразами 2 и 3. Оказалось, что тадалафил увеличивал количество мРНК BNP, который выступает регулятором как мономерной, так и димеризованной форм протеинкиназы G и функций фосфодиэстераз 2 и 3, что увеличивало ответ на воздействие катехоламинов.
Механизм дезорганизации поперечных трубочек кардиомиоцитов до сих пор не до конца изучен. Поэтому было оценено содержание в клетках ряда белков: AmpII (BIN1), JPH2, титин-кэпирующий белок (Tcap) и миотубуларин 1 (MTM1). Макроскопически в группе животных, получавшим препарат, уровень дезорганизации трубочек был заметно ниже, чем в контрольной. Среди групп значимо различался белок AmpII (BIN1) причем его количество коррелировало с уровнем организации трубочек. Поэтому было выдвинуто предположение о влиянии ингибиторов ФДЭ-5 на AmpII, который участвует в регуляции сарколеммы.
Таким образом, препарат воздействует на оба аспекта сердечной недостаточности и, при подтверждении своих свойств, может стать новым орудием в руках кардиологов.
Источник: Lawless M. et al. Phosphodiesterase 5 inhibition improves contractile function and restores transverse tubule loss and catecholamine responsiveness in heart failure //Scientific reports. – 2019. – Т. 9. – №. 1. – С. 6801.