Молекула против резистентности опухолей к химиотерапии
Лекарственная устойчивость является основной причиной рецидива рака и причиной 90 % смертей, связанных с этим заболеванием.
Ученые создали низкомолекулярное лекарственное средство, способное препятствовать развитию устойчивости к химиотерапии у раковых клеток. Препарат был протестирован на животных с меланомой: согласно результатам он способен повысить эффективность химиотерапии. Принцип действия состоит в том, чтобы препятствовать способности рака выживать, развиваться и адаптироваться к повреждению ДНК, вызванному химиотерапевтическими препаратами, такими как цисплатин.
«Химиотерапия эффективна в первый раз, но после рак мутирует и становится резистентным к одному препарату, а затем и к следующему, — говорит старший соавтор исследования Пей Чжоу, профессор биохимии Медицинского факультета Университета Дьюка. — Это напоминает мне о Боггартах — тех изменчивых существах из Гарри Поттера, которые превращаются из одной страшной вещи в другую. Суть нового подхода в том, что мы замораживаем “Боггарта” в его нынешнем виде, таким образом появляется возможность избавиться от него навсегда».
Исследование было опубликовано 6 июня в Cell.
Раковые клетки растут бесконтрольно. Каждый раз, когда они делятся, ДНК внутри них должна реплицироваться, чтобы генерировать новые копии. Первые химиотерапевтические препараты были нацелены на чувствительность быстрорастущих раковых клеток к повреждению их ДНК. Препараты подобные цисплатину повреждают ДНК, в результате чего репликация ДНК останавливается, если это надолго — деление клетки прекращается, и она погибает. В долгосрочной перспективе данная стратегия часто терпит неудачу, так как раковые клетки все равно находят способ размножаться. В результате клетки выживают, но мутации в их ДНК сохраняются.
Процесс, известный как синтез ДНК через поврежденные участки, является основной причиной устойчивости к противоопухолевым лекарственным средствам, и он вызвал интерес у ученых. Исследователи определили ключевой белок, названный REV1 (DNA repair protein — белок, восстанавливающий ДНК), и даже заблокировали его работу генетическим путем — работы, выполненные в лабораториях Грэма С. Уокера и Майкла Т. Хеманна в Массачусетском технологическом институте. Однако попытки сделать то же самое с более мелкими молекулами ни разу не увенчались успехом, по-видимому потому, что у белка не было очевидного сайта связывания, который мог бы быть использован потенциальным препаратом.
В этом исследовании Чжоу и его сотрудники из Университета Дьюка, MIT и Университета Род-Айленда решили попытать счастье в поиске небольшой молекулы, которая блокирует или ингибирует белок REV1. Они провели скрининг 10 000 низкомолекулярных соединений и были удивлены, обнаружив, что одна из них — молекула под названием JH-RE-06, — кажется, подходит.
Исследователи использовали технику, называемую рентгеновской кристаллографией, чтобы визуализировать неожиданные взаимодействия между REV1 и JH-RE-06. Они обнаружили, что когда REV1 взаимодействует с JH-RE-06, он соединяется или димеризуется с другой копией самого себя, создавая связывающий карман там, где его раньше не было. Таким образом, REV1 больше не может помочь раковым клеткам выжить.
Старший соавтор исследования, сказал, что в настоящее время они создают версии JH-RE-06, которые имеют наилучшие фармакологические свойства. «Мы получили отличное доказательство необходимости целенаправленного изучения этого белка, но нам предстоит проделать большую работу, чтобы превратить это соединение-прототип в лекарство для широкого применения».
