Новая мишень для химически индуцированной болезни Паркинсона
Более трех десятилетий назад ученые обнаружили, что химическое вещество, содержащееся в синтетическом опиоиде, МФТП (1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин), связано с развитием болезни Паркинсона. В новом исследовании, проведенном учеными из Школы ветеринарной медицины, обнаружилось, что есть фермент, метаболизирующий соединения, образующиеся в мозге из алкалоидов, в МФТП-подобные химические вещества, вызывая нейродегенерацию у мышей.
Предполагается, что митохондриальный фермент CYP2D6 (цитохром P450 2D6 — это фермент, который у людей кодируется геномом CYP2D6) является мощной мишенью в терапии болезни Паркинсона.
«В течение последних двух или трех десятилетий ученые пытались остановить процесс метаболизма МФТП, — говорит Авадхани. — Мы считаем, что митохондриальный фермент CYP2D6 является лучшей мишенью для лекарств».
Исследование, опубликованное в Журнале биологической химии, изучает механизм химически индуцированной болезни Паркинсона — когда конкретная причина не может быть точно определена.
Предыдущие исследования показали, что МФТП и подобные ему токсичные соединения вызывают болезнь Паркинсона у грызунов и приматов. Механизм действия, как представлялось ученым, включал окисление соединений с образованием МФП+ (1-метил-4-фенилпиридиний) — токсичного метаболита. Фермент, который считался ответственным за это, называется моноаминоксидаза B (MAO-B) — присутствует в глиальных клетках нервной системы. В этом представлении механизма МФП+ переносится в дофаминовые нейроны белками-переносчиками дофамина, а болезнь Паркинсона действительно характеризуется экстремально низкими уровнями дофамина в мозге.
Исследователи пытались бороться с симптомами Паркинсона, нацеливаясь на МАО-В и белок-переносчик дофамина, но это действие происходило с переменным успехом.
И все же исследование под руководством Пенна подразумевает совершенно иной механизм. В более ранней работе Авадхани и его коллеги показали, что фермент CYP2D6, локализованный в митохондриях, может играть роль в превращении МФТП в MФП+. В новом исследовании они более подробно рассмотрели бета-карболины и изохинолины — токсины, схожие с МФТП, который организм вырабатывает из веществ, содержащихся в табачном дыме, алкоголе и некоторых пищевых продуктах.
Они обнаружили, что вместо MAO-B, именно митохондриальный CYP2D6 активирует бета-карболины и изохинолины внутри дофамин-продуцирующих нейронов, а не глиальных клеток. Этот путь активации в мышиной модели приводит к повреждению нейронов и окислительному стрессу, симптомы которых сродни симптомам Паркинсона.
«Известно, что CYP2D6 влияет на активность ряда лекарств», — утверждает Авадхани.
В попытке таргетинга этого пути исследователи показали, что у мышей, лишенных CYP2D6, не было выраженных симптомов, как у мышей с этим белком. Кроме того, ингибитор CYP2D6 предотвращал повреждение нейронов.
«Ингибитор CYP2D6 аймалицин отноится к семейству алкалоидов резерпина, найденных в растении Rauwolfia serpentine, и долгое время использовался в Индии для лечения психических заболеваний, таких как паранойя и шизофрения, — говорит Авадхани. «Митохондриальный таргетинг таких соединений, вероятно, будет эффективным при лечении пациентов с болезнью Паркинсона, и это является нашей будущей стратегией»
Публикация: Mitochondrially targeted cytochrome P450 2D6 is involved in monomethylamine-induced neuronal damage in mouse models
