Генетическое двуличие: химеризм

Юноше Беллерофонту убить заповедал Химеру
Лютую, коей порода была от богов, не от смертных:
Лев головою, задом дракон и коза серединой,
Страшно дыхала она пожирающим пламенем бурным.
Грозную он поразил, чудесами богов ободренный. 

Гомер. Илиада

Генетическая информация в ДНК зашифрована в последовательности оснований, при этом ДНК разных людей совпадают на 99,9 %. Уникальность генетического кода обеспечивается участками структурного полиморфизма, которые называются вариабельными тандемными повторами. Именно их используют для идентификации в методах генетической экспертизы. Данные исследования построены на принципе, что каждая клетка индивидуума содержит идентичное «руководство по эксплуатации» в виде ДНК.

Но всегда ли это правило справедливо?

 «Все лгут», даже ДНК [1]

Описано множество случаев, когда экспериментальные животные или человек имели не единственную генетическую составляющую. Такие организмы называются химерами — по аналогии с мифическим существом, тело которого состояло из частей многих животных, и у них наблюдается как минимум две разные популяции клеток, которые генетически различны и происходят из разных зигот [2].

Мифическая химера

Для животных химеризм, как и его фенотипические проявления, более характерен по причине частой многоплодной беременности. Каждая клеточная линия сохраняет свой генотип и в результате организм представляет собой сочетание различных тканей.

Тетрагаметическая химера [3]

Искусственный химеризм

Искусственный (артифициальный) химеризм обусловлен донорскими гемопоэтическими стволовыми клетками при аллогенных трансплантациях компонентов крови или костного мозга. После трансплантации у реципиента будут присутствовать тандемные повторы ДНК — как собственные, так и донорские. Если донор обладает тем же генетическим паттерном, что и получатель, но имеет другой пол, образцы из получателя могут быть неверно идентифицированы при идентификации пола. Образцы, такие как кровь, фрагменты буккального эпителия, ногти, могут быть инфильтрированы клетками донора; исключение составляют клетки волосяных луковиц [4].

Трансплацентарный химеризм

В определенный период беременности происходит фетоплацентарное движение клеток. Bianchi и соавторы впервые выявили феномен циркуляции фетальных клеток в организме матери через десятилетия после беременности. Они были обнаружены в щитовидной железе, сердце, периферической крови, лимфоузлах [5]. Вариабельные тандемные повторы плода можно найти в материнской плазме уже на 42-й день беременности, а количество эмбриональной ДНК увеличивается с гестационным возрастом. При этом количество генетического материала все же будет намного меньше (не более 1 % всех клеток организма), чем в случаях аллогенных трансплантаций, поэтому данный процесс характеризуется как микрохимеризм [6]. Далее выяснено, что процесс может осуществляться в обе стороны — как от плода к матери (фетальный микрохимеризм), так и от матери к плоду (материнский микрохимеризм).

Мигрировать могут самые различные типы фетальных клеток, такие как трофобласты, эритробласты с ядром, тромбоциты, В- и Т-лимфоциты, моноциты, естественные киллеры и некоторые типы клеток-предшественников/стволовых клеток. Но длительно циркулировать могут лишь недифференцированные клетки, такие микрохимерные клетки, обладающие признаками стволовости, и их называют ассоциированными с беременностью клетками-предшественниками. То есть в дальнейшем эти клетки могут дифференцироваться в остеогенном, хондрогенном, миогенном и адипогенном направлениях, что рассматривают как эволюционное приспособление для обеспечения репарации в материнском организме. Их патогенное действие может быть связано с инициацией или обострением аутоиммунных реакций [7].

Также возможен «близнецовый» химеризм, когда из-за анастомозирования кровеносных сосудов плацент гетерозиготные эмбрионы обмениваются клетками.

Тетрагаметический химеризм

Тетрагаметический химеризм возникает в результате оплодотворения двух яйцеклеток двумя сперматозоидами с последующим слиянием двух различных зигот на самых ранних стадиях развития. Тетрагаметическая химера может иметь два генетических профиля в крови и разные ДНК-маркеры в разных частях тела, при этом фенотипические признаки наличия разных типов клеток могут как проявляться, так и отсутствовать. В исследовании Neng Yu с коллегами описан случай, когда при поиске доноров почки для 52-летней женщины выяснилось, что она не могла быть биологической матерью двух из трех ее сыновей, у которых был гаплотип HLA ее мужа и уникальная коллекция детерминант HLA вместо одного из ожидаемых материнских гаплотипов. Далее выяснилось, что клетки крови женщины были представлены только одной клеточной линией с характерными маркерами, а в других органах и тканях встречаются клетки как с HLA-гаплотипами 1 и 3, так и с гаплотипами 2 и 4, которые представляют собой потомков двух различных слившихся зигот, обе из которых имели кариотип XX (то есть у этой женщины была сестра-близнец) [8]. Возможен и вариант гермафродитной тетрагаметической химеры, которая образуется в результате слияния эмбрионов различного пола.

Фенотипические различия могут быть как незначительными (например, отличия по форме больших пальцев, разная скорость роста волос на разных участках тела), так и более заметными: различный цвет глаз (гетерохромия), разные цвет и структура волос, неравномерная пигментация кожи, в случае гермафродитных организмов — наличие двойственных половых органов [7].

Помимо трудностей при проведении ДНК анализа в криминалистической практике, химеризм имеет множество неизученных аспектов влияния на здоровье таких организмов и перспективы использования в медицине, что также согласуется с этическими и правовыми вопросами экспериментов в этой области.

Источники:

1. Image Source: House M.D. Universal Media Studios
2. https://rear-view-mirror.com/2014/08/03/the-chimera/
3. image source: www.basepaws.com
4. Bianc... D.W. Current knowledge about fetal blood cells in the maternal circulation. J. Perinat. Med. 1998;16: 175-185.
5. George R., Donald P.M., Nagraj S.K., Idiculla J.J., Hj Ismail R. The impact of chimerism in DNA-based forensic sex determination analysis. Malays J Med Sci. 2013;20(1):76–80.
6. Kinsella F.A.M., Zuo J., Inman C.F., et al. Mixed chimerism established by hematopoietic stem cell transplantation is maintained by host and donor T regulatory cells. Blood Adv. 2019;3(5):734–743.
7. van Bever Y., Wolffenbuttel K.P., Brüggenwirth H.T., et al. Multiparameter Investigation of a 46,XX/46,XY Tetragametic Chimeric Phenotypical Male Patient with Bilateral Scrotal Ovotestes and Ovulatory Activity. Sex Dev. 2018;12(1-3):145–154.
8. Yu N., et al. Disputed maternity leading to identification of tetragametic chimerism. N Engl J Med. 2002 May 16;346(20):1545-52.