Калиевые каналы внутреннего выпрямления: часть 1

Часть 2 | Часть 3 | Часть 4 | Скачать все 4 части в PDF

В 1949 году Бернард Катц зарегистрировал в скелетных мышцах калиевый ток [1], который резко отличался от известного на тот момент калиевого тока в гигантском аксоне кальмара. Оказалось, что его амплитуда выше при значениях мембранного потенциала, отрицательных по отношению к равновесному потенциалу для калия (E_K), чем при положительных (основы электрофизиологии кратко изложены в статье «Мембранный потенциал»).

Предпочтительное проведение тока только в одном направлении по аналогии с термином в электротехнике называют выпрямлением, а так как эти каналы пропускают преимущественно входящий ионный ток, их назвали калиевыми каналами внутреннего выпрямления, или Kir (inward rectifying K⁺-channels). Поскольку при физиологических концентрациях калия внутри и вне клетки уравнение Гольдмана — Ходжкина — Катца для тока предсказывает слабое внешнее выпрямление (рис. 1), эти каналы поначалу были описаны как каналы «аномального» выпрямления.

Как можно установить соответствие между ионным током и геном, кодирующим ионный канал? Рассмотрим, как в своей работе K. Хо с коллегами клонировали первый канал этого семейства [3]. Сначала исследователи выделили полиаденилированную РНК из внутренней полоски мозгового вещества почки крысы и инъецировали ее в ооциты лягушки Xenopus laevis. В ооцитах, экспрессирующих эту РНК, методом фиксации потенциала с помощью двух электродов (описание метода см. в статье «Мембранный потенциал») можно зарегистрировать калиевый ток внутреннего выпрямления, отсутствующий в контрольных ооцитах, в которые ввели воду. Далее исследователи фракционировали использованную ранее тотальную РНК и инъецировали в ооциты получившиеся отдельные фракции. Таким образом они определили, что интересующий их транскрипт оказался в диапазоне 2–3 килобаз, и изготовили из этой фракции библиотеку комплементарной ДНК (кДНК). На основе клонов из библиотеки методом транскрипции in vitro была получена кРНК, которую затем экспрессировали в ооцитах лягушки. В итоге ученые обнаружили кРНК и, соответственно, кДНК длиной 2,1 килобаз, которая при экспрессии в ооцитах давала ток внутреннего выпрямления, блокируемый ионами Ba²⁺. Этот транскрипт назвали ROMK1 (renal outer medulla K channel 1). Затем кДНК секвенировали и таким образом определили первичную структуру канала.

Функциональный калиевый канал внутреннего выпрямления представляет собой гомо- или гетеротетрамер из Kir субъединиц. Базовая архитектура всех субъединиц Kir одинакова: NH₂- и COOH-концы белка находятся в цитозоле, а трансмембранная часть состоит из двух трансмембранных доменов (TM1 и TM2) и порообразующего домена H5 между ними (см. рис. 2). Домен H5 служит селективным фильтром и содержит последовательность T-X-G-Y(F)-G, общую для всех семейств калиевых каналов. В отличие от потенциалзависимых калиевых, натриевых и кальциевых каналов (K_v, Na_v и Ca_v), у Kir отсутствует чувствительный к мембранному потенциалу домен S4 и поэтому они открыты при любых значениях мембранного потенциала [5], если соблюдены другие условия открытия канала, например, низкий уровень АТФ для K_ATP каналов.

Внеклеточная концентрация K⁺ и Na⁺

При увеличении внеклеточной концентрации калия проводимость большинства калиевых каналов внутреннего выпрямления (кроме Kir7.1 [7]) квадратично возрастает [2, 8]. Такое поведение обусловливает парадоксальную гиперполяризацию мембраны гладкомышечных клеток в ответ на умеренное повышение уровня K⁺. Однако в исследовании 2018 года предложено иное объяснение этому эффекту: активность канала зависит не от концентрации калия, а от конкуренции между внеклеточным калием и натрием, который блокирует пору канала снаружи [9].

Внутриклеточные поливалентные катионы

Внутреннее выпрямление — отличительная характеристика каналов Kir — обусловлено блоком выходящего тока калия внутриклеточными дивалентными катионами, такими как Mg²⁺ [10], и полиаминами (спермин, спермидин, путресцин и кадаверин) [11].

Когда мембрана гиперполяризована, ионы K⁺ свободно проходят через пору канала. Однако при деполяризации мембраны катионы под действием электрического поля поступают из цитоплазмы в пору и блокируют проход для ионов K⁺. Этот механизм позволяет каналам Kir поддерживать потенциал покоя и не рассеивать электрохимический градиент при генерации потенциала действия.

В случае возникновения гиперполяризации снятие блокировки канала происходит в две ступени: сначала диссоциирует ион Mg²⁺, а через некоторое время благодаря диссоциации полиаминов выпрямление тока усиливается.

Степень выраженности внутреннего выпрямления различается для разных подсемейств Kir. По характеру выпрямления выделяют «сильно-» (Kir2.x и Kir3.x), «средне-» (Kir4.x) и «слабовыпрямляющие» (Kir1.1 и Kir6.x) каналы. В основе молекулярного механизма блока канала внутриклеточными поливалентными катионами лежат несколько отрицательно заряженных аминокислотных остатков в цитоплазматической части поры канала. Остаток аспартата Asp172 в Kir2.1 отвечает за высокую аффинность этого канала к магнию и сильное выпрямление, тогда как в Kir1.1 соответствующий остаток аспарагина Asn171 не заряжен. Мутация Asn171Asp (нейтральная аминокислота заменяется на кислую) увеличивает аффинность Kir1.1 к Mg²⁺ и, соответственно, внутреннее выпрямление этого канала [12]. Другие отрицательно заряженные остатки в цитоплазматической части поры и вестибулуме канала отвечают за медленный блок полиаминами [13].

Фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат (PIP₂)

Долгое время мембранные фосфолипиды считались инертной средой, в которую погружены ионные каналы, однако за последние десятилетия стало ясно, что фосфолипиды активно участвуют в регуляции активности ионных каналов [14].

Анионный фосфолипид плазматической мембраны фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат (PtdIns(4,5)P₂, или PIP₂) необходим для нормальной работы большинства каналов Kir [15–17]. PIP₂ связывается с положительно заряженными аминокислотными остатками в гибком участке, связывающем C-концевой (цитозольный) и трансмембранный домены молекулы канала, и таким образом активирует канал [18]. В этой роли мембранный фосфолипид PIP₂ принципиально не отличается от растворимых лигандов, активирующих другие ионные каналы, значит, каналы семейства Kir можно считать лиганд-управляемыми [14]. Мутации, нарушающие это взаимодействие, могут быть причиной некоторых заболеваний человека [19]. Например, мутации Kir2.1 в позиции Arg218 (Arg218Gln/Trp) связаны с синдромом Андерсена — Тавила (периодический паралич мускулатуры, удлинение интервала QT и характерные физические особенности) [20], а мутации Kir1.1 в позиции Arg311 (Arg311Gln/Trp) вызывают неонатальный синдром Барттера [21], сопровождающийся излишней экскрецией солей, гипокалиемическим алкалозом и пониженным артериальным давлением (см. раздел «Kir1.1 — синдром Барттера»).

Внутриклеточный и внеклеточный pH

Некоторые представители семейства Kir чувствительны к изменениям кислотности внутри- или внеклеточной среды. Kir1.1 закрываются при закислении цитозоля, а мутации, сдвигающие pKa к более щелочным значениям, связаны с синдромом Барттера. Гетеромеры Kir4.1/5.1 также закрываются при снижении внутриклеточного pH. Гетеромеры экспрессируются в pH-чувствительных нейронах голубого пятна и, вероятно, опосредуют реакцию на гиперкапнию (см. раздел «Kir4.1 и Kir5.1 в нервной системе»).

Kir2.x — классические калиевые каналы внутреннего выпрямления

Калиевые каналы внутреннего выпрямления в скелетных мышцах и миокарде принадлежат к подсемейству Kir2.x. Каналы этого подсемейства постоянно открыты и обладают сильным внутренним выпрямлением, благодаря чему они поддерживают очень высокий потенциал покоя и долгую фазу плато потенциала действия в кардиомиоцитах и некоторых других типах клеток (см. рис. 4).

К этому подсемейству относятся:
— IRK1/Kir2.1/KCNJ2 [2];
— Kir2.2 (IRK2)/KCNJ12 [22,23];
— Kir2.3 (IRK3, BIR11, HIR)/KCNJ4 [24–26];
— нейрональный Kir2.4 (IRK4)/KCNJ14 [27];

— Kir2.6/KCNJ18 [28], который более, чем на 98 % совпадает с Kir2.2.

Kir2.1, Kir2.2 и Kir2.3 могут образовывать гомо- и гетеротетрамеры в любых комбинациях [29]. Некоторые гетеромерные комбинации встречаются in vivo, например, Kir2.1/2.2 и Kir2.1/2.3 в кардиомиоцитах и Kir2.1/2.4 в мозге [30]. Kir2.6 гетеромеризуется с Kir2.1 и Kir2.2 и ограничивает экспрессию этих каналов на мембране клетки, задерживая их в ЭПР [31].

Для нормальной активности каналов Kir2.x необходим PIP2. Kir2.3 активируется повышением внутри- или внеклеточного pH, за чувствительность к кислотности среды отвечает единственный остаток His117 [32, 33], Kir2.4 также имеет остаток гистидина His130, соответствующий His117 в Kir2.3, и благодаря этому активируется повышением внеклеточного pH.

Физиологическая роль

Kir2.x в сердце

Классические Kir-каналы экспрессируются в кардиомиоцитах предсердий [34], желудочков [35, 36] и волокон Пуркинье [37, 38], но не в клетках пейсмейкеров [39]. Эти каналы пропускают высокоамплитудный входящий ток при E_m, более отрицательном, чем E_K, и относительно большой выходящий ток I_K1 при E_m чуть ниже E_K, но при удалении значения мембранного потенциала клетки от равновесного потенциала калия ток быстро ослабевает. Такое поведение классического тока внутреннего выпрямления I_K1 стабилизирует потенциал покоя кардиомиоцитов. Каналы Kir2.x также принимают участие в поддержании деполяризации в фазу плато потенциала действия кардиомиоцитов. При положительных потенциалах I_K1 практически равен нулю, что не позволяет K⁺ преждевременно выходить из клетки и вызывать реполяризацию мембраны. Однако, когда активация потенциалзависимых калиевых каналов запускает реполяризацию и потенциал достигает значений, при которых ток внутреннего выпрямления растет, а не уменьшается при приближении к E_K, высокоамплитудный I_K1 ускоряет финальную фазу реполяризации и возвращает мембранный потенциал к потенциалу покоя.

Отсутствие классических Kir каналов в клетках пейсмейкеров определяет низкий и нестабильный потенциал покоя этих клеток, а также отсутствие фазы плато в потенциале действия.

Какие именно изоформы Kir2.x опосредуют I_K1? В сердце экспрессируются Kir2.1, Kir2.2 и Kir2.3 [5]. Исследования на нокаутных мышах показали, что нокаут Kir2.2 ведет к уменьшению амплитуды тока на 50 %, тогда как в кардиомиоцитах нокаута Kir2.1 I_K1 отсутствовал [41]. Из этого следует, что in vivo Kir2.2 образуют гетеромеры с Kir2.1. Экспрессия доминантно негативной формы Kir2.1 или Kir2.2 в желудочковых миоцитах кролика приводила к уменьшению I_K1 на 70 %, что также свидетельствует о гетеромерных комплексах Kir2.1/Kir2.2 [42].

Фенотип нокаутных мышей, не экспрессирующих Kir2.1, характеризуется нестабильным потенциалом покоя и ритмичными потенциалами действия в желудочковых кардиомиоцитах. Потенциалы действия этих кардиомиоцитов были значительно длиннее, чем у кардиомиоцитов дикого типа. При этом у Kir2.1-нокаутных мышей на ЭКГ отсутствуют эктопические систолы и аритмии обратного входа импульса (англ. re-entry), что свидетельствует о нормальной работе синусового узла. Но, несмотря на это, Kir2.1-нокауты умирают уже через 12 часов после рождения из-за нарушений дыхания, так как полная расщелина твердого неба не позволяет этим мышам нормально питаться и содержимое полости рта попадает в трахею, вызывая асфиксию [43], что свидетельствует о важной роли этих каналов в эмбриогенезе.

Kir2.x в кровеносных сосудах

Классические каналы Kir экспрессируются в гладкомышечных клетках и в эндотелии сосудов [44, 45] и участвуют в поддержании сосудистого тонуса.

В клетках гладких мышц резистивных артерий классические Kir-каналы способствуют вазодилатации в ответ на увеличение [K⁺]_o (см. рис. 6). Этот механизм особенно важен для мозговых и коронарных артерий. Хотя повышение [K⁺]_o обычно приводит к деполяризации и, следовательно, констрикции гладкомышечных клеток, небольшое увеличение [K⁺]_o от 6 до 15 мМ гиперполяризует клетку и ведет к расширению мозговых и коронарных артерий. [46–48].

Потенциал покоя гладкомышечных клеток артерий находится на уровне около –45 мВ, а рост [K⁺]_o повышает мембранный потенциал до приблизительно –60 мВ вследствие увеличения проводимости Kir-каналов [46, 48]. При гиперполяризации мембраны потенциал-зависимые кальциевые каналы закрываются и внутриклеточная концентрация Ca²⁺ уменьшается, что ведет к вазодилатации [49].

Вокруг гладкомышечных клеток мозговых артерий концентрация K⁺ повышена из-за секреции калия пластинчатыми окончаниями отростков астроцитов. Это локальное увеличение [K⁺]_o происходит во время стимуляции нейронов, таким образом, этот механизм участвует в сопряжении активности нейронов и регуляции локального кровотока в мозге [50].

Мутации утраты функции в Kir2.1-каналах ведут к синдрому Андерсена — Тавила (LQT7) [20], который наследуется по аутосомно-доминантному типу или возникает de novo. Некоторые мутации нарушают взаимодействия с PIP₂, а некоторые — доставку канала на плазматическую мембрану. Для этого синдрома характерны следующие признаки: эпизоды периодического паралича, нарушение сердечного ритма (желудочковые аритмии и удлинение интервала QT) и признаки дисморфогенеза, однако полная триада симптомов встречается редко [62]. Особенности строения лица пациентов с синдромом Андерсена — Тавила и расщелина неба у нокаутных мышей возникают вследствие нарушения сигнального каскада BMP (bone morphogenic protein) [63, 64]. На рисунке 7 изображен пациент с типичными для этого синдрома чертами лица.

Рисунок 8. Синдром удлиненного интервала QT

Синдром короткого интервала QT (SQT3)

Мутации усиления функции в KCNJ2 могут приводить к синдрому короткого интервала QT (SQT3) [66, 67]. Усиление поступления K⁺ при положительных потенциалах ускоряет реполяризацию, что на ЭКГ выражается в укорочении интервала QT. Морфология сердца при этом остается нормальной, но повышен риск возникновения фибрилляции предсердий и желудочков и внезапной смерти [40, 68].

Рисунок 9. Синдром короткого интервала QT

Тиреотоксический периодический паралич

Мутации утраты функции в гене KCNJ18, кодирующем Kir2.6, ведут к тиреотоксическому периодическому параличу [28]. Этот ген экспрессируется в скелетных мышцах, и его транскрипция находится под контролем тиреоидных гормонов. Пациенты испытывают эпизоды паралича и гипокалиемии, причем между этими приступами никакие симптомы не проявляются. Эпизоды прекращаются при компенсации гипертиреоза.

Предполагаемый механизм развития слабости или паралича (рис. 10) включает в себя связывание комплекса рецептора тиреоидных гормонов TRβ и T₃ на промоторе гена KCNJ18 c элементом, чувствительным к тиреоидным гормонам, что приводит к повышению экспрессии этого рецептора. Если повышается экспрессия мутантного варианта с утраченной функцией, амплитуда I_K снижается, мембрана деполяризуется и потенциалзависимые натриевые и кальциевые каналы инактивируются. Это приводит к изменению возбудимости мышечных волокон и слабости/параличу. Кроме того, в состоянии тиреотоксикоза повышается активность PKC и снижается уровень PIP₂, что, в свою очередь, также приводит к снижению калиевого тока внутреннего выпрямления.

Интересно, что часть мутаций, выявленных у пациентов с тиреотоксическим периодическим параличом, являются мутациями усиления, а не утраты функции. Так, мутация T354M приводит к незначительному снижению тока в состоянии покоя, однако каналы с этой мутацией не чувствительны к PKC, которая в норме фосфорилирует канал и снижает вероятность его открытия. В присутствии этой мутации канал остается открытым, и при высокой активности PKC мембрана гиперполяризуется и возбудимость мышечного волокна уменьшается.

Рисунок 10. Механизм развития периодического паралича при тиреотоксикозе [28]

В последующем исследовании группа ученых изучила популяции из Китая с болезнью Грейвса и обнаружила и другие варианты, связанные с тиреотоксическим периодическим параличом, в некодирующей области на хромосомном локусе 17q24.3, в котором располагаются гены KCNJ2 и KCNJ16. Поскольку экспрессия KCNJ16 (Kir5.1) отсутствует в скелетных мышцах, они посчитали KCNJ2 более подходящим кандидатом [69]. Похожие результаты дало исследование популяции из Таиланда [70].

В следующих частях будут рассмотрены транспортные, активируемые G-белками и АТФ-зависимые калиевые каналы внутреннего выпрямления, а также их фармакологические свойства.

Источники:

1. Katz B. Les constantes electriques de la membrane du muscle // Arch. Sci. Phisiol. 1949. Vol. 3. P. 285–299.
2. Kubo Y. et al. Primary structure and functional expression of a mouse inward rectifier potassium channel // Nature. 1993. Vol. 362, № 6416. P. 127–133.
3. Ho K. et al. Cloning and expression of an inwardly rectifying ATP-regulated potassium channel // Nature. 1993. Vol. 362, № 6415. P. 31–38.
4. Kubo Y. et al. Primary structure and functional expression of a rat G-protein-coupled muscarinic potassium channel // Nature. 1993. Vol. 364, № 6440. P. 802–806.
5. Hibino H. et al. Inwardly Rectifying Potassium Channels: Their Structure, Function, and Physiological Roles // Physiol. Rev. 2010. Vol. 90, № 1. P. 291–366.
6. Potassium voltage-gated channel subfamily J (KCNJ) Gene Family | HUGO Gene Nomenclature Committee [Electronic resource]. URL: https://www.genenames.org/cgi-... (accessed: 04.08.2018).
7. Döring F. et al. The epithelial inward rectifier channel Kir7.1 displays unusual K+ permeation properties // J. Neurosci. 1998. Vol. 18, № 21. P. 8625–8636.
8. Lopatin A.N., Nichols C.G. [K+] dependence of open-channel conductance in cloned inward rectifier potassium channels (IRK1, Kir2.1) // Biophys. J. Elsevier, 1996. Vol. 71, № 2. P. 682–694.
9. Ishihara K. External K+ dependence of strong inward rectifier K+ channel conductance is caused not by K+ but by competitive pore blockade by external Na+ // J. Gen. Physiol. 2018. Vol. 150, № 7. P. 1–14.
10. Matsuda H., Saigusa A., Irisawa H. Ohmic conductance through the inwardly rectifying K channel and blocking by internal Mg2+ // Nature. 1987. Vol. 325, № 6100. P. 156–159.
11. Lopatin A.N., Makhina E.N., Nichols C.G. Potassium channel block by cytoplasmic polyamines as the mechanism of intrinsic rectification // Nature. 1994. Vol. 372, № 6504. P.  66–369.
12. Lu Z., MacKinnon R. Electrostatic tuning of Mg2+ affinity in an inward-rectifier K+ channel // Nature. 1994. Vol. 371, № 6494. P. 243–246.
13. Kurata H.T. et al. The Role of the Cytoplasmic Pore in Inward Rectification of Kir2.1 Channels // J. Gen. Physiol. 2007. Vol. 130, № 2. P. 145–155.
14. Hansen S.B. Lipid agonism: The PIP2 paradigm of ligand-gated ion channels // Biochim. Biophys. Acta - Mol. Cell Biol. Lipids. Elsevier B.V., 2015. Vol. 1851, № 5. P. 620–628.
15. Hilgemann D.W., Ball R. Regulation of cardiac Na+, Ca2+ exchange and KATP Potassium channels by PIP2 // Science. 1996. Vol. 273, № 5277. P. 956–959.
16. Huang C.L., Feng S., Hilgemann D.W. Direct activation of inward rectifier potassium channels by PIP2 and its stabilization by Gβγ // Nature. 1998. Vol. 391, № 6669. P. 803–806.
17. Hilgemann D.W., Feng S., Nasuhoglu C. The Complex and Intriguing Lives of PIP2 with Ion Channels and Transporters // Sci. Signal. 2003. Vol. 2001, № 111. P. re19–re19.
18. Hansen S.B., Tao X., MacKinnon R. Structural basis of PIP2 activation of the classical inward rectifier K+ channel Kir2.2 // Nature. 2011. Vol. 477, № 7365. P. 495–498.
19. Lopes C.M.B. et al. Alterations in conserved Kir channel-PIP2 interactions underlie channelopathies // Neuron. 2002. Vol. 34, № 6. P. 933–944.
20. Plaster N.M. et al. Mutations in Kir2.1 cause the developmental and episodic electrical phenotypes of Andersen’s syndrome // Cell. 2001. Vol. 105, № 4. P. 511–519.
21. Schulte U. et al. pH gating of ROMK (Kir1.1) channels: control by an Arg-Lys-Arg triad disrupted in antenatal Bartter syndrome // Proc. Natl. Acad. Sci. 1999. Vol. 96, № 26. P. 15298–15303.
22. Koyama H. et al. Molecular cloning, functional expression and localization of a novel inward rectifier potassium channel in the rat brain // FEBS Lett. 1994. Vol. 341, № 2–3. P. 303–307.
23. Fan Z., Makielski J.C. Anionic phospholipids activate ATP-sensitive potassium channels // J. Biol. Chem. 1997. Vol. 272, № 9. P. 5388–5395.
24. Bredt D.S. et al. Cloning and expression of two brain-specific inwardly rectifying potassium channels. // Proc. Natl. Acad. Sci. 1995. Vol. 92, № 15. P. 6753–6757.
25. Morishige K. et al. Molecular cloning and functional expression of a novel brain-specific inward rectifier potassium channel. // FEBS Lett. 1994. Vol. 346, № 2–3. P. 251–256.
26. Makhina E.N. et al. Cloning and expression of a novel human brain inward rectifier potassium channel. // J. Biol. Chem. 1994. Vol. 269, № 32. P. 20468–20474.
27. Töpert C. et al. Kir2.4: a novel K+ inward rectifier channel associated with motoneurons of cranial nerve nuclei. // J. Neurosci. 1998. Vol. 18, № 11. P. 4096–4105.
28. Ryan D.P. et al. Mutations in Potassium Channel Kir2.6 Cause Susceptibility to Thyrotoxic Hypokalemic Periodic Paralysis // Cell. 2010. Vol. 140, № 1. P. 88–98.
29. Preisig-Muller R. et al. Heteromerization of Kir2.x potassium channels contributes to the phenotype of Andersen’s syndrome // Proc. Natl. Acad. Sci. 2002. Vol. 99, № 11. P. 7774–7779.
30. Schram G. et al. Kir2.4 and Kir2.1 K+ channel subunits co-assemble: A potential new contributor to inward rectifier current heterogeneity // J. Physiol. 2002. Vol. 544, № 2. P. 337–349.
31. Dassau L. et al. Kir2.6 Regulates the surface expression of Kir2.x inward rectifier potassium channels // J. Biol. Chem. 2011. Vol. 286, № 11. P. 9526–9541.
32. Coulter K.L. et al. Identification and molecular localization of a pH-sensing domain for the inward rectifier potassium channel HIR // Neuron. 1995. Vol. 15, № 5. P. 1157–1168.
33. Qu Z. et al. Gating of Inward Rectifier K + Channels by Proton-mediated Interactions of N- and C-terminal Domains // J. Biol. Chem. 2000. Vol. 275, № 41. P. 31573–31580.
34. Rougier O., Vassort G., Stämpfli R. Voltage clamp experiments on frog atrial heart muscle fibres with the sucrose gap technique // Pflügers Arch. - Eur. J. Physiol. 1968. Vol. 301, № 2. P. 91–108.
35. Kurachi Y. Voltage‐dependent activation of the inward‐rectifier potassium channel in the ventricular cell membrane of guinea‐pig heart // J. Physiol. 1985. Vol. 366, № 1. P. 365–385.
36. Beeler Jr. G.W., Reuter H. Voltage clamp experiments on ventricular myocardial fibres // J. Physiol. 1970. P. 165–190.
37. McAllister R.E., Noble D. The time and voltage dependence of the slow outward current in cardiac Purkinje fibres // J. Physiol. 1966. Vol. 186, № 3. P. 632–662.
38. Noble D. Electrical properties of cardiac muscle attributable to inward going (anomalous) rectification // J. Cell. Comp. Physiol. 1965. Vol. 66, № S2. P. 127–135.
39. Noma A. et al. Resting K conductances in pacemaker and non-pacemaker heart cells of the rabbit. // Jpn. J. Physiol. 1984. Vol. 34, № 2. P. 245–254.
40. Giudicessi J.R., Ackerman M.J. Potassium-channel mutations and cardiac arrhythmias - Diagnosis and therapy // Nat. Rev. Cardiol. 2012. Vol. 9, № 6. P. 319–332.
41. Zaritsky J.J. et al. The consequences of disrupting cardiac inwardly rectifying K+ current (IK1) as revealed by the targeted deletion of the murine Kir2.1 and Kir2.2 genes // J. Physiol. 2001. Vol. 533, № 3. P. 697–710.
42. Zobel C. et al. Molecular dissection of the inward rectifier potassium current (IK1) in rabbit cardiomyocytes: Evidence for heteromeric co-assembly of Kir2.1 and Kir2.2 // J. Physiol. 2003. Vol. 550, № 2. P. 365–372.
43. Zaritsky J.J. et al. Targeted Disruption of Kir2.1 and Kir2.2 Genes Reveals the Essential Role of the Inwardly Rectifying K+ Current in K+-Mediated Vasodilation // Circ. Res. 2000. Vol. 87, № 2. P. 160–166.
44. Nilius B., Droogmans G. Ion channels and their functional role in vascular endothelium // Physiol. Rev. 2001. Vol. 81, № 4. P. 1415-59.
45. Adams D.J., Hill M.A. Potassium channels and membrane potential in the modulation of intracellular calcium in vascular endothelial cells // Journal of Cardiovascular Electrophysiology. 2004. Vol. 15, № 5. P. 598–610.
46. Knot H.J., Zimmermann P.A., Nelson M.T. Extracellular K+-induced hyperpolarizations and dilatations of rat coronary and cerebral arteries involve inward rectifier K+ channels // J. Physiol. 1996. Vol. 492, № 2. P. 419–430.
47. McCarron J.G., Halpern W. Potassium dilates rat cerebral arteries by two independent mechanisms // Am. J. Physiol. Circ. Physiol. 1990. Vol. 259, № 3. P. H902–H908.
48. Nelson M.T. et al. Relaxation of Arterial Smooth-Muscle by Calcium Sparks // Science. 1995. Vol. 270, № 5236. P. 633–637.
49. Knot H.J., Nelson M.T. Regulation of arterial diameter and wall [Ca2+] in cerebral arteries of rat by membrane potential and intravascular pressure // J. Physiol., 1998. Vol. 508, № 1. P. 199–209.
50. Filosa J.A. et al. Local potassium signaling couples neuronal activity to vasodilation in the brain // Nat. Neurosci. 2006. Vol. 9, № 11. P. 1397–1403.
51. Jackson W.F. Potassium channels in the peripheral microcirculation // Microcirculation. 2005. Vol. 12, № 1. P. 113–127.
52. Bradley K.K. et al. Kir2.1 encodes the inward rectifier potassium channel in rat arterial smooth muscle cells // J. Physiol. 1999. Vol. 515 ( Pt 3, № 1999. P. 639–651.
53. Quayle J.M., Dart C., Standen N.B. The properties and distribution of inward rectifier potassium currents in pig coronary arterial smooth muscle // J. Physiol. 1996. Vol. 494, № 3. P. 715–726.
54. Longden T.A. et al. Capillary K+-sensing initiates retrograde hyperpolarization to increase local cerebral blood flow // Nat. Neurosci. 2017. Vol. 20, № 5. P. 717–726.
55. Kim S.G., Ogawa S. Biophysical and physiological origins of blood oxygenation level-dependent fMRI signals // J. Cereb. Blood Flow Metab. 2012. Vol. 32, № 7. P. 1188–1206.
56. Petzold G.C., Murthy V.N. Role of astrocytes in neurovascular coupling // Neuron. Elsevier Inc., 2011. Vol. 71, № 5. P. 782–797.
57. Sonkusare S.K. et al. Inward rectifier potassium (Kir2.1) channels as end-stage boosters of endothelium-dependent vasodilators // J. Physiol. 2016. Vol. 594, № 12. P. 3271–3285.
58. Smith P.D. et al. K<subIR channels function as electrical amplifiers in rat vascular smooth muscle // J. Physiol. 2008. Vol. 586, № 4. P. 1147–1160.
59. Kwan H.-Y. et al. Depletion of intracellular Ca2+ stores sensitizes the flow-induced Ca2+ influx in rat endothelial cells // Circ. Res. 2003. Vol. 92, № 3. P. 286–292.
60. Ahn S.J. et al. Inwardly rectifying K+ channels are major contributors to flow-induced vasodilatation in resistance arteries // J. Physiol. 2017. Vol. 595, № 7. P. 2339–2364.
61. Looft-Wilson R.C. et al. Flow does not alter eNOS phosphoryation at Ser1179 or Thr495 in preconstricted mouse mesenteric arteries // Physiol. Rep. 2018. Vol. 6, № 17. P. 1–11.
62. Tristani-Firouzi M., Etheridge S.P. Kir 2.1 channelopathies: The Andersen-Tawil syndrome // Pflügers Arch. - Eur. J. Physiol. 2010. Vol. 460, № 2. P. 289–294.
63. Dahal G.R. et al. An inwardly rectifying K+ channel is required for patterning // Development. 2012. Vol. 139, № 19. P. 3653–3664.
64. Belus M.T. et al. Kir2.1 is important for efficient BMP signaling in mammalian face development // Dev. Biol. Elsevier Inc., 2018. Vol. S0012-1606, № 17. P. 30829–1.
65. Wilde A.A.M., Bezzina C.R. Genetics of cardiac arrhythmias // Heart. 2005. Vol. 91, № 10. P. 1352–1358.
66. Priori S.G. et al. A novel form of short QT syndrome (SQT3) is caused by a mutation in the KCNJ2 gene // Circ. Res. 2005. Vol. 96, № 7. P. 800–807.
67. Deo M. et al. KCNJ2 mutation in short QT syndrome 3 results in atrial fibrillation and ventricular proarrhythmia // Proc. Natl. Acad. Sci. 2013. Vol. 110, № 11. P. 4291–4296.
68. Patel C., Yan G.X., Antzelevitch C. Short QT syndrome: From bench to bedside // Circ. Arrhythmia Electrophysiol. 2010. Vol. 3, № 4. P. 401–408.
69. Cheung C.-L. et al. Genome-wide association study identifies a susceptibility locus for thyrotoxic periodic paralysis at 17q24.3 // Nat. Genet. 2012. Vol. 44, № 9. P. 1026–1029.
70. Jongjaroenprasert W. et al. A genome-wide association study identifies novel susceptibility genetic variation for thyrotoxic hypokalemic periodic paralysis // J. Hum. Genet. 2012. Vol. 57, № 5. P. 301–304.
71. Hille B. Ion channels of excitable membranes // Sunderland, Mass: Sinauer Associates, Inc. p. 5. ISBN 0-87893-321-2. Third edit. Sinauer Associates, Inc., 1992. Vol. Sunderland, № Third Edition. 814 p.
72. Hille B., Schwarz W. Potassium channels as multi-ion single-file pores // J. Gen. Physiol. 1978. Vol. 72, № 4. P. 409–442.
73. Fang Y. et al. Functional expression of Kir2.x in human aortic endothelial cells: the dominant role of Kir2.2 // Am. J. Physiol. Physiol. 2005. Vol. 289, № 5. P. C1134–C1144.