В предыдущих частях мы рассматривали другие подсемейства калиевых каналов внутреннего выпрямления.

Часть 1 → https://medach.pro/post/2078
Часть 2 → https://medach.pro/post/2203
Часть 3 → https://medach.pro/post/2459
 

---

Kir6.x/SURx — АТФ-зависимые калиевые каналы

Для поддержания гомеостаза необходимы механизмы, отслеживающие энергетический статус клеток. Одним из сенсоров внутриклеточного уровня АТФ (ATP) являются АТФ-чувствительные калиевые каналы. Они закрываются в ответ на повышение внутриклеточной концентрации АТФ, повышая возбудимость мембраны. Таким образом K_ATP-каналы переводят сигнал о содержании энергетических эквивалентов в клетке с химического языка на электрический. Классическим примером модуляции электрической активности клеток K_ATP-каналами служит регуляция выделения инсулина бета-клетками островков Лангерганса в ответ на повышение концентрации глюкозы в плазме (ниже этот механизм рассмотрен детально).

K_ATP-каналы — это гетерооктамеры из четырех субъединиц Kir6.x и четырех субъединиц SURx. SURx получили название «рецептор сульфонилмочевины» (sulphonylurea receptor), поскольку являются мишенью для противодиабетических препаратов класса производных сульфонилмочевины (ПСМ, таких как толбутамид, глибенкламид) и класса меглитинидов (натеглинид, репаглинид). Субъединицы Kir6.x образуют пору канала, а регуляторные субъединицы SUR располагаются по периферии. Общая структура этого канала приведена на рисунке 22.
 

В геноме человека есть два гена, кодирующие субъединицы Kir6: KCNJ8 кодирует Kir6.1, а KCNJ11 — Kir6.2 (прежнее название BIR — β-cell inward rectifier — канал внутреннего выпрямления в β-клетках); и два гена субъединиц SURx: ABCC8 (SUR1) и ABCC9 (SUR2). SURx относятся к семейству транспортеров АТФ-связывающей кассеты (ATP-binding cassette transporter); 17 пересекающих мембрану альфа-спиралей в их структуре организованы в три трансмембранных домена TMD0, TMD1 и TMD2.

SUR2 встречается в двух основных сплайс-вариантах SUR2A и SUR2B, которые различаются 42 C-концевыми остатками. Это небольшое отличие в структуре лежит в основе различий в функции и фармакологическом профиле Kir6.2/SUR2x каналов в различных тканях. Так, SUR2A экспрессируется в желудочках сердца, скелетных мышцах, яичниках, а также в нейронах головного мозга, языке и островках Лангерганса. SUR2B присутствует во многих тканях, например, в гладких мышцах и эндотелии сосудов, сократительной и проводящей системе сердца, эпителии легких, волосяных фолликулах, проксимальных канальцах почек, почечном эпителии, микроглии, астроцитах и в нейронах зубчатой извилины.

Регуляция K_ATP-каналов нуклеотидами и PIP₂

K_ATP-каналы — сенсоры энергетического статуса клетки: они инактивируются в присутствии АТФ и активируются MgАДФ, причем сайты связывания АТФ и MgАДФ находятся на разных субъединицах (см. рис. 22).

Внутриклеточный АТФ блокирует K_ATP-каналы, связываясь с порообразующими субъединицами Kir6.x. Если удалить последние 26 аминокислот в Kir6.2, сигнал его локализации в ЭПР, можно получить независимые от SURx гомомерные каналы, которые блокируются АТФ (хотя их чувствительность к АТФ отличается) [2]. Существуют данные о том, что связывание АТФ дестабилизирует взаимодействие с PIP₂ (про роль PIP₂ в регуляции каналов Kir см. Часть 1) и таким образом стимулирует закрытие канала [3, 4].

За активацию K_ATP-каналов MgАДФ отвечают регуляторные субъединицы SURx. Между TMD1 и 2, а также на C-конце этих белков расположены нуклеотид-связывающие домены, которые содержат мотивы Walker A и B (названы так в честь открывшего их британского химика Джона Эрнеста Уокера). Мутации остатков лизина K719, K1384 (в SUR1) в мотивах Walker A и аспартата D854 в Walker B нарушают активацию K_ATP-каналов MgАДФ [5]. В этих же участках SURx связываются и лекарственные средства-активаторы калиевых каналов.

Активность K_ATP-каналов зависит от уровня PIP₂, и эта связь может играть роль in vivo в сигналинге рецепторов, сопряженных с Gαq-белками: связывание лиганда с GPCR — рецепторами, сопряженными с G-белками (например, α₁-адренорецептором, M₁-холинорецепторами или рецепторами к эндотелину и ангиотензину II) ведет к активации PLC, которая расщепляет PIP₂ [6].

Физиологическая роль K_ATP-каналов

Контроль уровня глюкозы с помощью K_ATP-каналов в β-клетках поджелудочной железы и в вентромедиальном гипоталамусе

В β-клетках K_ATP-каналы представлены гетеромерами Kir6.2/SUR1 [7]. При поступлении сахаров с пищей глюкоза из крови проникает в β-клетки поджелудочной железы через инсулиннезависимый транспортер GLUT2, где в результате ее катаболизма повышается соотношение [АТФ]/[АДФ]. АТФ связывается с K_ATP-каналами, в результате чего калиевый ток через них уменьшается, а мембрана деполяризуется. Когда деполяризация достигает порогового значения для потенциалзависимых кальциевых каналов L-типа (около −50 мВ), они открываются, Ca²⁺ поступает в клетку и запускает экзоцитоз везикул с инсулином [8].
 

Рисунок 23 | K_ATP-каналы в клетках поджелудочной железы [9, с изменениями]

Исследования на трансгенных мышах, нокаутных по Kir6.2 или экспрессирующих доминантно-негативный вариант Kir6.2, свидетельствуют о роли K_ATP-каналов в дифференцировке клеток островков Лангерганса, в поддержании мембранного потенциала β-клеток и секреции инсулина в ответ на стимуляцию глюкозой. Новорожденные нокаутные мыши отличаются повышенным уровнем инсулина и гипогликемией, изолированные островки Лангерганса этих мышей не способны выделять инсулин в ответ на поступление глюкозы. В молодом возрасте концентрация глюкозы в крови у таких мышей нормальна и толерантность к глюкозе нарушена слабо. При внутрибрюшинном введении глюкозы или после приема пищи у нокаутных мышей наблюдается выделение небольшого количества инсулина, что, возможно, стимулируется инкретинами — глюкагоноподобным пептидом (GLP1) и гастроингибиторным пептидом (GIP), или другими механизмами. Однако с возрастом, если трансгенные мыши набирали вес, у них нарушалась толерантность к глюкозе и развивалась гипергликемия, чего не наблюдалось ни у нокаутных мышей с нормальной массой тела, ни у мышей дикого типа с ожирением [10]. Из исследований на мышах, нокаутных по Kir6.2, а также по рецепторам к GLP1 или GIP была предложена модель развития сахарного диабета II типа с первичным генетическим дефектом секреции инсулина, к которому затем подключается приобретенная инсулинорезистентность [10].

Секреция инсулина β-клетками зависит также от плотности K_ATP-каналов на мембране. При голодании плотность K_ATP-каналов на плазмалемме увеличивается через АМФК-зависимый сигнальный путь. Эта киназа активируется повышением соотношения [АМФ]/[АТФ] и стимулирует окисление жирных кислот в печени и скелетных мышцах и захват глюкозы миоцитами и тормозит синтез липидов и холестерола. Гормон жировой ткани лептин, помимо центральных эффектов на гипоталамус (снижает аппетит, действуя на латеральный гипоталамус, и стимулирует чувство насыщения, действуя на медиальный гипоталамус), стимулирует перемещение K_ATP-каналов на поверхность β-клеток, в этом сигнальном каскаде участвуют АМФК, PKA и CaMKKβ [11, 12].

В вентромедиальном ядре гипоталамуса (VMH) находятся нейроны, чувствительные к уровню глюкозы в мозге (так называемый центр насыщения). Как и β-клетки, нейроны VMH экспрессируют Kir6.2/SUR1 K_ATP-каналы, которые регулируют возбудимость этих нейронов в зависимости от метаболического статуса. В ответ на нейрогликопению эти нейроны через симпатическое звено автономной нервной системы запускают выделение глюкагона α-клетками поджелудочной железы. У мышей, нокаутных по Kir6.2 (Kcnj11^−/−), секреция глюкагона в ответ на понижение концентрации глюкозы не нарушена, что было показано в экспериментах на изолированных островках Лангерганса, однако нейроны VMH не изменяют частоту генерации потенциалов действия в ответ на стимуляцию глюкозой [13].

Уровень глюкозы плазмы крови может регулироваться через активацию или торможение глюконеогенеза в печени, и в этом также участвуют K_ATP-каналы в гипоталамусе. Так, активация этих каналов (а также активация инсулинового рецептора) в нейронах аркуатного ядра ведет к ингибированию глюконеогенеза в печени и снижению концентрации глюкозы в плазме. Под действием инсулина активируется сигнальный каскад PI3K/Akt, который и открывает K_ATP-каналы, что ведет к гиперполяризации мембраны нейронов аркуатного ядра (схема). K_ATP-каналы есть как на проопиомеланокортиновых нейронах, так и на нейронах, экспрессирующих агути-родственный пептид [14], которые посылают проекции к ядрам блуждающего нерва в стволе мозга. У мышей, нокаутных по SUR1, стимуляция нейронов аркуатного ядра инсулином не приводила к подавлению глюконеогенеза, как и у мышей дикого типа с перерезанной печеночной ветвью блуждающего нерва [15]. Кажется удивительным, что K_ATP-каналы, стимулом к открытию которых обычно является недостаток энергии, в нейронах аркуатного ядра опосредуют влияние инсулина, связанное с подавлением высвобождения глюкозы, однако этот механизм был показан как на грызунах, так и на людях [16, 17]. Схожие K_ATP-зависимые эффекты наблюдались в ответ на ингибирование окисления жирных кислот, что свидетельствует о роли аркуатного ядра гипоталамуса в интеграции сигналов о метаболическом статусе [18, 19]. Этот механизм влияет не только на метаболизм гепатоцитов, но и на пищевое поведение. Нокаут гена PIP₃ 3-фосфатазы Pten в проопиомеланокортиновых нейронах аркуатного ядра вызывал стабильную активацию K_ATP-каналов в этих нейронах, и нокаутные мыши страдали от гиперфагии и ожирения [20]. Подробнее про центральную регуляцию потребления пищи можно прочитать здесь.

K_ATP-каналы в сердце

K_ATP-каналы присутствуют в клетках миокарда желудочков, предсердий и в проводящей системе сердца. В миокарде желудочков K_ATP-каналы состоят из Kir6.2/SUR2A субъединиц [21, 22]^[1]. Эти каналы имеют проводимость около 80 пСм [23, 24], блокируются глибенкламидом и открываются под действием активаторов калиевых каналов пинацидила и кромакалима, но практически нечувствительны к диазоксиду в отсутствие MgАДФ [25].

K_ATP-каналы предсердий несколько отличаются от желудочковых. Как и в желудочках, Kir6.2 является основной Kir6 субъединицей в предсердии; в кардиомиоцитах нокаутов по Kcnj11 K_ATP-ток отсутствует [26]. Однако, в отличие от желудочков, SUR представлен изоформой SUR1: у мышей, нокаутных по SUR1, ток через K_ATP-каналы отсутствует в кардиомиоцитах предсердий, но нормален в кардиомиоцитах желудочков [27]. Однако ключевая роль SUR1 в формировании K_ATP-каналов в предсердиях может быть характерна для грызунов, но не для человека, поскольку различия чувствительности к диазоксиду в атриальных и вентрикулярных кардиомиоцитах выражено слабо [28].

K_ATP-каналы в кардиомиоцитах в покое закрыты; они открываются в условиях гипоксии и ишемии, когда соотношение [АТФ]/[АДФ] падает, и сокращают длительность потенциала действия и эффективного рефрактерного периода [29]. Кроме того, K_ATP-каналы предсердий могут активироваться в гипотонической среде [30] или при растяжении мембраны [31]. Эта активация калиевого тока может сдерживать выделение предсердного натрийуретического пептида (ANP) в ответ на механическое растяжение: у мышей, нокаутных по Kir6.2, увеличение объема циркулирующей крови вызывает более интенсивное выделение ANP предсердиями, чем у мышей дикого типа [26]. Таким образом, K_ATP-каналы в предсердиях могут служить механизмом отрицательной обратной связи, ограничивая ответ на гиперволемию.

В проводящей системе сердца K_ATP-каналы могут иметь иной субъединичный состав, чем в желудочках и предсердиях: у мышей в клетках проводящей системы обнаружена экспрессия Kir6.1 помимо Kir6.2 [24], и варианты гена KCNJ8, ассоциированные с риском различных нарушений сердечного ритма [32–37]. В работе Bao и соавт. [24] также была обнаружена экспрессия изоформы SUR2B и отсутствие SUR1 в клетках проводящей системы. K_ATP-каналы участвуют в замедлении сердечного ритма в условиях гипоксии и могут запускать нарушения проведения возбуждения при ишемии [29].

K_ATP-каналы в кровеносных сосудах

K_ATP-каналы экспрессируются как в гладкомышечных клетках сосудов, так и в эндотелии.

В гладких мышцах сосудов K_ATP-каналы состоят преимущественно из Kir6.1/SUR2B [22, 38, 39] и также называются K_NDP-каналами, т. к. для их активности необходимы нуклеозиддифосфаты в цитозоле. Эти каналы опосредуют вазодилатацию в ответ на аденозин [39], гипоксию [40] и физическую активность [41, 42], а также тормозят секрецию эндотелина [43].

У мышей, нокаутных по SUR2 [44] или Kir6.1 [38], повышено артериальное давление в покое и они спонтанно погибают от вазоспазма коронарных артерий, который сопровождается подъемом ST-сегмента. Это состояние может быть купировано антагонистом кальциевых каналов L-типа нифедипином. Симптомы у этих мышей очень сходны со стенокардией Принцметала (вариантной стенокардией) человека, однако мутации генов субъединиц K_ATP-каналов у пациентов с этим заболеванием до настоящего времени не найдены.

В общем, роль K_ATP-каналов в сердечно-сосудистой системе можно описать как кардиопротекторную и вазодилатирующую. Открытие K_ATP-каналов при ишемии приводит к укорочению ПД, уменьшению поступления кальция в цитозоль и отрицательному инотропному эффекту. Таким образом потребление АТФ снижается и сохраняются внутриклеточные запасы энергии, что противодействует ишемическому повреждению. Эта гипотеза экономии АТФ была высказана в самой первой публикации про сердечные K_ATP-каналы [45], и к настоящему времени каждый этап этого пути нашел экспериментальные подтверждения. Кардиопротекторная роль K_ATP-каналов связана с явлением прекондиционирования — повышенной устойчивости подвергшегося кратковременной ишемии сердца к последующим ишемическим атакам. Кроме того, прекондиционирование может быть вызвано адреналином, физической активностью и газообразными анестетиками. Антагонисты K_ATP-каналов блокируют кардиопротекторые эффекты прекондиционирования, а активаторы K_ATP-каналов имитируют прекондиционирование без гипоксии [29]. K_ATP-каналы могут способствовать сохранению функций митохондрий при ишемии: либо напрямую через митохондриальные K_ATP-каналы^[2] (O’Rourke, 2000), либо опосредованно, через снижение поступления Ca²⁺ в цитозоль (Storey, 2013). Предполагается, что поступление K⁺ в митохондрии при ишемии и работа K⁺/H⁺-антипортера позволяет увеличить объем матрикса митохондрий и стимулирует синтез АТФ [46]. Митохондрии, изолированные из подвергшегося ишемии сердца, синтезируют АТФ более интенсивно [47]. В защите миокарда от ишемии участвуют не только K_ATP-каналы сердца, но и каналы других локализаций: каналы гладких мышц и эндотелия сосудов вызывают вазодилатацию, K_ATP-каналы нервных окончаний симпатической нервной системы тормозят выброс норадреналина, что удлиняет диастолу и снижает потребность сердца в кислороде [48].

Мутации и полиморфизмы в K_ATP-каналах человека

Мутации и полиморфизмы в генах порообразующих (KCNJ8, 11) и регуляторных (ABCC8, 9) субъединиц K_ATP-каналов вызывают различные метаболические нарушения, сердечно-сосудистые заболевания и аномалии развития.

Семейная гиперинсулинемическая гипогликемия

Мутации, нарушающие работу Kir6.2/SUR1, вызывают семейную гиперинсулинемическую гипогликемию (OMIM: 601820 и 256450). Дефектные K_ATP-каналы способствуют постоянной деполяризации мембраны β-клеток и секреции инсулина даже при низком уровне глюкозы в плазме (см. рис. 23). Симптомы проявляются у новорожденных и включают в себя высокую массу при рождении для данного срока, судороги и кому [49]. Иногда гиперинсулинемию удается скорректировать диазоксидом или соматостатином, однако во многих случаях приходится прибегать к удалению части поджелудочной железы. В различных популяциях генетические основы этого состояния различаются. Так, в Саудовской Аравии значительная доля случаев вызвана одной из двух мутаций в SUR1 [50], среди евреев ашкенази 88 % случаев объясняется присутствием одного из двух мутантных аллелей ABCC8 [51], в Финляндии большая часть случаев этого заболевания кластеризуются в одном регионе и объясняются одной мутацией SUR1^V147D [52], однако в целом разнообразие мутаций велико [53–55]. Характер наследования обычно аутосомно-рецессивный, но бывают и доминантные мутации. Мутации, которые связаны с аутосомно-доминантным наследованием, обычно вызывают более легкую форму заболевания и проявляются позже, а часть носителей асимптоматичны [56].

Неонатальный сахарный диабет и предрасположенность к диабету II типа

Мутации приобретения функции в генах субъединиц Kir6.2 и SUR1 могут приводить к неонатальному сахарному диабету. Диабет новорожденных подразделяется на перманентный (OMIM: 606176) и транзиторный (OMIM: 610582 и 610374). В первом случае гипергликемия наблюдается с первых месяцев жизни и требует непрерывной терапии, а во втором уровень глюкозы в плазме приходит в норму с возможным возобновлением симптомов в более взрослом возрасте. Перманентный неонатальный сахарный диабет может проявляться или только в форме метаболического нарушения, или дополнительно включать в себя задержку развития и эпилепсию, тогда говорят о DEND-синдроме (developmental delay, epilepsy, and neonatal diabetes). В общем случае диабет новорожденных вызывают мутации в KCNJ11 и ABCC8, снижающие чувствительность K_ATP-каналов к ингибированию АТФ и повышающие вероятность открытия канала (P_o). Такие каналы не закрываются в ответ на повышение [АТФ] и постоянно гиперполяризуют мембрану клетки. Интересно, что каналы с подобными мутациями как в KCNJ11, так и в ABCC8 сохраняют чувствительность к производным сульфонилмочевины, что позволяет использовать эти препараты вместо инсулина [57, 58, 67, 59–66].

Полиморфизм в гене KCNJ11, ведущий к аминокислотной замене Glu23Lys, часто присущ пациентам с диабетом II типа (OMIM: 125853) [68], и эти результаты были подтверждены на различных популяциях [69–71]. При замене глутамата на положительно заряженный лизин увеличивается вероятность открытия канала и уменьшается его чувствительность к АТФ [72], в результате чего снижается толерантность к глюкозе [73]. Этот вариант зачастую встречается вместе с полиморфизмом в кодоне 1369 гена ABCC8, заменой Ser1369Ala, поскольку гены KCNJ11 и ABCC8 расположены близко друг к другу [74]. В работе [75] авторы вызывали экспрессию редко встречающейся комбинации Lys23/Ser1369 и Glu23/Ala1369 и выяснили, что уменьшение чувствительности к АТФ происходит вследствие полиморфизма S1369A.

Синдромы с J-волной

Мутации усиления функции в KCNJ8 могут быть фактором развития синдромов с J-волной, к которым относятся синдром Бругада и синдром ранней реполяризации желудочков. В настоящее время описан один вариант Kir6.1^Ser422Leu, связанный с синдромами с J-волной [32, 35, 36] и с повышенным риском развития фибрилляции предсердий [32, 34], однако причинно-следственная связь между этой мутацией и развитием синдромов с J-волной не ясна [78, 79]. Этот вариант чаще встречается в популяции ашкенази, среди них даже был описан гомозиготный по этому варианту индивид [37]. Из этого исследования может следовать, что вариант Kir6.1^Ser422Leu — это безопасный полиморфизм, или что риск синдромов с J-волной повышен в популяции ашкенази, или что патогенетичность этого варианта зависит от генетического бэкграунда, который различается в разных европейских популяциях.
 

Рисунок 24 | Синдромы с J-волной на ЭКГ (отведения V1–V3) и особенности потенциала действия при синдроме Бругада [80]

Синдром Канту

Синдром Канту (OMIM: 239850) — это редкое генетическое нарушение, среди симптомов которого — врожденный гипертрихоз, макросомия при рождении, остеохондроплазия, кардиомегалия, открытый артериальный проток, расширенные и извилистые сосуды, специфические черты лица и др. (см. рис. 25) [81]. Этот синдром вызывают мутации в гене ABCC9, наследуемые по аутосомно-доминатному типу [82, 83], и у двоих пациентов без мутаций в ABCC9 были обнаружены мутации усиления функции в KCNJ8 (присутствуют в основном в гладких мышцах сосудов, но не в сердце), снижающие чувствительность канала к АТФ [79, 84]. Интересно, что сердечно-сосудистые проявления синдрома Канту возникают вследствие компенсаторных механизмов, и длительное применение глибенкламида подавляло гипертрофию сердца в модели синдрома Канту на мышах с мутацией SUR2Ala478Val и частично подавляло ее в модели с мутацией Kir6.1^Val65Met с пониженной чувствительностью к глибенкламиду. Уровень глюкозы в плазме крови временно упал в начале применения глибенкламида, но вскоре вернулся в норму [85].
 

Рисунок 25 | Типичная внешность пациента с синдромом Канту при рождении и в возрасте 10 лет. На верхней левой панели — вместе со здоровой сестрой-близнецом [81]

Интересно, что часть симптомов синдрома Канту может возникать при использовании активатора K_ATP-каналов миноксидила: так, миноксидил стимулирует рост волос и топически применяется для контроля андрогенной алопеции [86]; описан случай гипертрихоза и аномалий развития у новорожденного после приема миноксидила при беременности [87], а в высоких дозировках миноксидил может вызывать псевдоакромегалию [88]. Предполагалось, что миноксидил улучшает кровообращение волосяных фолликулов, однако точный механизм влияния миноксидила на рост волос и мягких тканей неизвестен.

Дилатационная кардиомиопатия

У двух пациентов с дилатационной кардиомиопатией были обнаружены гетерозиготные варианты в экзоне 38 гена ABCC9, который кодирует C-конец изоформы SUR2A (OMIM: 608569) [89]. Миссенс-мутация A1513T и мутация сдвига рамки считывания Fs1524 снижают каталитическую активность второго нуклеотид-связывающего домена и нарушают регуляцию воротного механизма канала нуклеотидами.

Синдром AIMS

В 2019 году была обнаружена мутация сплайс-сайта в гене ABCC9 (c.1320 +1G> A), которая в гомозиготном состоянии вызывала нарушение интеллектуального развития и миопатию. Этот синдром получил аббревиатуру AIMS (ABCC9-related Intellectual disability Myopathy Syndrome). Синдром был описан на основании шести пациентов из двух семей в Северной Норвегии. В гетерозиготном состоянии этот генетический вариант не был найден в Азии и в Африке, но встречается в европейских популяциях, и его частота достигает 0,07 % среди финнов. На молекулярном уровне этот вариант ведет к делеции экзона 8 в SUR2 и к полному отсутствию функциональных SUR2-содержащих K_ATP-каналов. Среди симптомов AIMS отмечается повышенная утомляемость, гиперинтенсивность белого вещества на МРТ, тревожность и систолическая дисфункция у двух старших пациентов. Мыши, нокаутные по гену Abcc9, также страдали от утомляемости и увеличения левого желудочка. У трех из шести пациентов был гипотелоризм, что согласуется с уменьшенным расстоянием между глазами у нокаутных Danio rerio, однако для оценки влияния экспрессии SUR2 на морфогенез черт лица необходимо обследовать больше пациентов [90].

Фармакология

Классические блокаторы потенциал-зависимых калиевых каналов — производные тетраэтиламмония (TEA) и 4-аминопиридина (4-AP) — слабо влияют на каналы Kir [91, 92]. Ионы Cs⁺ и Ba²⁺ в микромолярных концентрациях блокируют каналы Kir, причем при аппликации с внешней стороны мембраны их действие сильнее, если мембрана гиперполяризована, и тем слабее, чем выше внеклеточная концентрация K⁺ [91, 93]. Хотя природных селективных высокоаффинных блокаторов Kir-каналов не найдено, некоторые вещества могут блокировать ток через Kir-каналы.

Тертиапин — токсин, изолированный из пчелиного яда, — блокирует K_G и Kir1.1. [94], а его мутантная форма с двумя заменами His12Leu, Met13Gln является сравнительно специфичным блокатором Kir1.1 [95].

До недавнего времени селективных блокаторов каналов семейства Kir, действующих на порообразующие субъединицы, не существовало, однако в последние годы были найдены блокаторы с субмикромолярной концентрацией полумаксимального ингибирования (IC₅₀) (таблица 1). Противопротозойный препарат пентамидин блокирует различные калиевые каналы, в том числе Kir2.x, что, вероятно, может объяснять удлинение интервала QT и другие аритмии при применении этого препарата. На его основе был получен его аналог PA-6, обладающий большей аффинностью к Kir2.x [96, 97]. Для некоторых ингибиторов известны сайты связывания с каналами Kir, например, VU591 блокирует пору Kir1.1 в области Val168 и Asn171 [98]. Для блокирующего действия пентамидина нужны остатки Thr127, Thr128 и Glu158 в Kir4.1 [99] и Glu224, Asp259 и Glu299 в Kir2.1 [100].

Таблица 1 | Блокаторы калиевых каналов

Фармакологические агенты, влияющие на K_ATP-каналы, действуют через их бета-субъединицы SURx. Производные сульфонилмочевины (ПСМ) и меглитиниды блокируют K_ATP-каналы в разных сайтах связывания (подробнее про препараты можно почитать тут). Эффект ПСМ на K_ATP-каналы зависит от внутриклеточной концентрации MgАДФ, а также от изоформы SURx: толбутамид блокирует SUR1-содержащие каналы β-клеток в 10 раз сильнее в присутствии MgАДФ [5, 109], а SUR2-содержащие каналы не отвечают на 300 мкМ глибенкламида при внутриклеточной концентрации MgАДФ 100 мкМ [110]. Новые исследования структуры K_ATP-каналов могут объяснить механизм блокировки канала и зависимость ее эффективности от концентрации внутриклеточного MgАДФ. В 2017 году методом криоэлектронной микроскопии были изучены несколько структур канала Kir6.2/SUR1 в присутствии глибенкламида [111–113]. В этих структурах два гомологичных нуклеотид-связывающих домена SUR1 повернуты приблизительно на 15^° относительно оси симметрии и не могут димеризоваться. Авторы этих работ предполагают, что либо глибенкламид стабилизирует эту «повернутую» конформацию и препятствует димеризации NBD-доменов, либо такая конформация присуща SUR1 в норме, а глибенкламид не дает конформационным изменениям при гидролизе передаться на поровый домен Kir6.2.
 

K_ATP-каналы также служат мишенью для активаторов калиевых каналов (K-channel openers), таких как миноксидил, кромакалим, диазоксид, никорандил и пинацидил [114]. Эти вещества также действуют на SURx-субъединицы и их эффекты зависят от изоформы SUR. Активаторы калиевых каналов различаются механизмами действия. Некоторые из них, такие как пинацидил, кромакалим и их производные, уменьшают чувствительность K_ATP-каналов к АТФ и стимулируют открытие каналов при фиксированной концентрации АТФ в цитозоле [29]. Пинацидил действует на SUR2 и не влияет на SUR1-содержащие K_ATP-каналы. Для действия активаторов калиевых каналов другой группы, диазоксида и никорандила, необходим внутриклеточный АДФ. Зависимость чувствительности K_ATP-каналов к активаторам и блокаторам от содержания внутриклеточных нуклеотидов необходимо учитывать в анализе функции K_ATP-каналов при различных метаболических состояниях.

Поскольку экспрессия различных вариантов SUR тканеспецифична, эффекты активаторов калиевых каналов несколько различаются. Так, все активаторы калиевых каналов вызывают вазодилатацию, действуя на гладкие мышцы сосудов, и поэтому используются в терапии артериальной гипертензии. Благодаря действию на SUR1 диазоксид может тормозить секрецию инсулина и используется при врожденном гиперинсулинизме или инсулиноме и противопоказан при сахарном диабете II типа. Миноксидил в настоящее время не используют как антигипертензивный препарат, но применяют местно для коррекции андрогенной алопеции (см. раздел синдром Канту).

Таблица 2 | Действие активаторов калиевых каналов на K_ATP-каналы в различных типах клеток [114]
 

Кальциевый сенсибилизатор левосимендан, используемый в терапии сердечной недостаточности, помимо тропонина C действует и на K_ATP-каналы. Левосимендан открывает K_ATP-каналы в присутствии АТФ с EC₅₀ ~4 мкМ. Он действует на каналы в кардиомиоцитах предсердий [115] и желудочков, что ведет к укорочению ПД [116], а также в гладких мышцах сосудов [117], вызывая вазодилатацию.
 

---

^[1] Есть данные об экспрессии Kir6.1 и SUR1 в кардиомиоцитах желудочков, которые могут участвовать в формировании атипичного K_ATP-канала с проводимостью 21 пСм, чувствительного к активации диазоксидом [118].
^[2] В 2019 году группа ученых под руководством Диего Де Стефани обнаружила собственно митохондриальные K_ATP-каналы — mitoK_ATP, которые образованы субъединицами CCDC51 — MITOK и ABCB8 — MITOSUR [119].
 

---

Библиография

1. Lee K.P.K., Chen J., MacKinnon R. Molecular structure of human KATP in complex with ATP and ADP // Elife. 2017. Vol. 6. P. 1–23.
2. Tucker S.J. et al. Truncation of Kir6.2 produces ATP-sensitive K+ channels in the absence of the sulphonylurea receptor // Nature. 2003. Vol. 387, № 6629. P. 179–183.
3. John S.A., Weiss J.N., Ribalet B. ATP sensitivity of ATP-sensitive K+ channels: Role of the γ phosphate group of ATP and the R50 residue of mouse Kir6.2 // J. Physiol. 2005. Vol. 568, № 3. P. 931–940.
4. Shyng S.L., Nichols C.G. Membrane phospholipid control of nucleotide sensitivity of KATP channels // Science (80-. ). 1998. Vol. 282, № 5391. P. 1138–1141.
5. Gribble F.M., Tucker S.J., Ashcroft F.M. The essential role of the Walker A motifs of SUR1 in K-ATP channel activation by Mg-ADP and diazoxide // EMBO J. 1997. Vol. 16, № 6. P. 1145–1152.
6. Haruna T. et al. alpha1-Adrenoceptor-Mediated Breakdown of Phosphatidylinositol 4,5-Bisphosphate Inhibits Pinacidil-Activated ATP-Sensitive K+ Currents in Rat Ventricular Myocytes // Circ. Res. 2002. Vol. 91, № 3. P. 232–239.
7. Aguilar-Bryan L. et al. Toward Understanding the Assembly and Structure of KATP Channels // Physiol. Rev. 1998. Vol. 78, № 1. P. 227–245.
8. Rorsman P., Ashcroft F.M. Pancreatic β-Cell Electrical Activity and Insulin Secretion: Of Mice and Men // Physiol. Rev. 2018. Vol. 98, № 1. P. 117–214.
9. Ashcroft F.M. ATP-sensitive potassium channelopathies: Focus on insulin secretion // J. Clin. Invest. 2005. Vol. 115, № 8. P. 2047–2058.
10. Seino S. et al. Diverse roles of K(ATP) channels learned from Kir6.2 genetically engineered mice // Diabetes. 2000. Vol. 49, № 3. P. 311–318.
11. Chen P.-C., Kryukova Y.N., Shyng S.-L. Leptin Regulates KATP Channel Trafficking in Pancreatic β-Cells by a Signaling Mechanism Involving AMP-activated Protein Kinase (AMPK) and cAMP-dependent Protein Kinase (PKA) // J. Biol. Chem. 2013. Vol. 288, № 47. P. 34098–34109.
12. Park S.-H. et al. Leptin promotes KATP channel trafficking by AMPK signaling in pancreatic β-cells // Proc. Natl. Acad. Sci. 2013. Vol. 110, № 31. P. 12673–12678.
13. Miki T. et al. ATP-sensitive K+ channels in the hypothalamus are essential for the maintenance of glucose homeostasis // Nat. Neurosci. 2001. Vol. 4, № 5. P. 507–512.
14. Könner A.C. et al. Insulin Action in AgRP-Expressing Neurons Is Required for Suppression of Hepatic Glucose Production // Cell Metab. 2007. Vol. 5, № 6. P. 438–449.
15. Pocai A. et al. Hypothalamic KATP channels control hepatic glucose production // Nature. 2005. Vol. 434, № 7036. P. 1026–1031.
16. Carey M. et al. Central KATP channels modulate glucose effectiveness in humans and rodents // Diabetes. 2020. Vol. 69, № 6. P. 1140–1148.
17. Kishore P. et al. Activation of KATP channels suppresses glucose production in humans // J. Clin. Invest. 2012. Vol. 121, № 12. P. 4916–4920.
18. Pocai A. et al. A brain-liver circuit regulates glucose homeostasis // Cell Metab. 2005. Vol. 1, № 1. P. 53–61.
19. Ruud J., Steculorum S.M., Bruning J.C. Neuronal control of peripheral insulin sensitivity and glucose metabolism // Nat. Commun. 2017. Vol. 8, № May. P. 1–12.
20. Plum L. et al. Enhanced PIP3 signaling in POMC neurons causes KATP channel activation and leads to diet-sensitive obesity // J. Clin. Invest. 2006. Vol. 116, № 7. P. 1886–1901.
21. Stoller D.A. et al. Cardiomyocyte sulfonylurea receptor 2-K ATP channel mediates cardioprotection and ST segment elevation // Am. J. Physiol. Circ. Physiol. 2018. Vol. 1, № 34. P. 1100–1108.
22. Suzuki M. et al. Functional Roles of Cardiac and Vascular ATP-Sensitive Potassium Channels Clarified by Kir6.2-Knockout Mice // Circ. Res. 2001. Vol. 88. P. 570–577.
23. Babenko A.P. et al. Reconstituted Human Cardiac KATP Channels // Circ. Res. 2012. Vol. 83, № 11. P. 1132–1143.
24. Bao L. et al. Unique properties of the ATP-sensitive K+ channel in the mouse ventricular cardiac conduction system // Circ. Arrhythmia Electrophysiol. 2011. Vol. 4, № 6. P. 926–935.
25. D’hahan N. et al. Pharmacological plasticity of cardiac ATP-sensitive potassium channels toward diazoxide revealed by ADP // Proc. Natl. Acad. Sci. 1999. Vol. 96, № 21. P. 12162–12167.
26. Saegusa N. et al. Kir6.2-deficient mice are susceptible to stimulated ANP secretion: KATP channel acts as a negative feedback mechanism? // Cardiovasc. Res. 2005. Vol. 67, № 1. P. 60–68.
27. Flagg T.P. et al. Differential structure of atrial and ventricular KATP: Atrial KATP channels require SUR1 // Circ. Res. 2008. Vol. 103, № 12. P. 1458–1465.
28. Fedorov V. V. et al. Effects of KATP channel openers diazoxide and pinacidil in coronary-perfused atria and ventricles from failing and non-failing human hearts // J. Mol. Cell. Cardiol. 2011. Vol. 51, № 2. P. 215–225.
29. Foster M.N., Coetzee W.A. KATP Channels in the Cardiovascular System // Physiol. Rev. 2016. Vol. 96, № 1. P. 177–252.
30. Baron A. et al. A Novel KATP Current in Cultured Neonatal Rat Atrial Appendage Cardiomyocytes // Circ. Res. 1999. Vol. 85. P. 707–715.
31. Van Wagoner D.R. Mechanosensitive gating of atrial ATP-sensitive potassium channels. // Circ. Res. 1993. Vol. 72, № 5. P. 973–983.
32. Barajas-Martínez H. et al. Molecular genetic and functional association of Brugada and early repolarization syndromes with S422L missense mutation in KCNJ8 // Hear. Rhythm. 2012. Vol. 9, № 4. P. 548–555.
33. Crotti L. et al. Spectrum and Prevalence of Mutations Involving BrS1- Through BrS12-Susceptibility Genes in a Cohort of Unrelated Patients Referred for Brugada Syndrome Genetic Testing // J. Am. Coll. Cardiol. 2012. Vol. 60, № 15. P. 1410–1418.
34. Delaney J.T. et al. A KCNJ8 mutation associated with early repolarization and atrial fibrillation // Europace. 2012. Vol. 14, № 10. P. 1428–1432.
35. Haïssaguerre M. et al. Ventricular fibrillation with prominent early repolarization associated with a rare variant of KCNJ8/KATP channel // J. Cardiovasc. Electrophysiol. 2009. Vol. 20, № 1. P. 93–98.
36. Medeiros-Domingo A. et al. Gain-of-function mutation S422L in the KCNJ8-encoded cardiac KATP channel Kir6.1 as a pathogenic substrate for J-wave syndromes // Hear.Rhythm. Elsevier Inc., 2010. Vol. 7, № 10. P. 1466–1471.
37. Veeramah K.R. et al. The KCNJ8-S422L variant previously associated with J-wave syndromes is found at an increased frequency in Ashkenazi Jews // Eur. J. Hum. Genet. 2014. Vol. 22, № 1. P. 94–98.
38. Miki T. et al. Mouse model of Prinzmetal angina by disruption of the inward rectifier Kir6.1 // Nat. Med. 2002. Vol. 8, № 5. P. 466–472.
39. Chutkow W.A. et al. Episodic coronary artery vasospasm and hypertension developed in the absence of Sur2 KATP channels // J. Clin. Invest. 2002. Vol. 110, № 2. P. 203–208.
40. Daut J. et al. Hypoxic dilation of coronary arteries is mediated by ATP-sensitive potassium channels // Science (80-. ). 1990. Vol. 247, № 4948. P. 1341–1344.
41. Duncker D.J. et al. Endogenous adenosine mediates coronary vasodilation during exercise after K+ATP channel blockade // J. Clin. Invest. 1995. Vol. 95, № 1. P. 285–295.
42. Duncker D.J. et al. Role of K+ATP Channels in Coronary Vasodilation During Exercise // Circulation. 1993. Vol. 88, № 3. P. 1245–1253.
43. Malester B. et al. Transgenic expression of a dominant negative KATP channel subunit in the mouse endothelium: effects on coronary flow and endothelin-1 secretion // FASEB J. 2007. Vol. 21, № 9. P. 2162–2172.
44. Chutkow W.A. et al. Episodic coronary artery vasospasm and hypertension develop in the absence of Sur2 KATP channels // J. Clin. Invest. 2002. Vol. 110, № 2. P. 203–208.
45. Noma A. ATP-regulated K+ channels in cardiac muscle // Nature. 1983. Vol. 305. P. 147–148.
46. Garlid K.D. Cation transport in mitochondria — The potassium cycle // Biochim. Biophys. Acta - Bioenerg. 1996. Vol. 1275, № 1–2. P. 123–126.
47. Fryer R.M. et al. Ischemic preconditioning in rats: role of mitochondrial KATP channel in preservation of mitochondrial function // Am. J. Physiol. Circ. Physiol. 2000. Vol. 278, № 1. P. H305–H312.
48. Oe K. et al. Modulation of norepinephrine release by ATP-dependent K+- channel activators and inhibitors in guinea-pig and human isolated right atrium // Cardiovasc. Res. 1999. Vol. 43, № 1. P. 125–134.
49. Stanley C.A., Baker L. Hyperinsulinism in Infancy: Diagnosis by Demonstration of Abnormal Response to Fasting Hypoglycemia // Pediatrics. 1976. Vol. 57, № 5. P. 702–711.
50. Thomas P.M. et al. Mutations in the sulfonylurea receptor gene in familial persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy // Science. 1995. Vol. 268, № 5209. P. 426–429.
51. Nestorowicz A. et al. Mutations in the sulfonylurea receptor gene are associated with familial hyperinsulinism in Ashkenazi Jews // Hum. Mol. Genet. 1996. Vol. 5, № 11. P. 1813–1822.
52. Otonkoski T. et al. A point mutation inactivating the sulfonylurea receptor causes the severe form of persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy in Finland // Diabetes. 1999. Vol. 48, № 2. P. 408–415.
53. Nestorowicz A. et al. Genetic Heterogeneity in Familial Hyperinsulinism // Hum. Mol. Genet. 1998. Vol. 7, № 7. P. 1119–1128.
54. Thomas P., Ye Y., Lightner E. Mutation of the pancreatic islet inward rectifier Kir6.2 also leads to familial persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy // Hum. Mol. Genet. 1996. Vol. 5, № 11. P. 1809–1812.
55. Nestorowicz A. et al. A nonsense mutation in the inward rectifier potassium channel gene, Kir6.2, is associated with familial hyperinsulinism // Diabetes. 1997. Vol. 46, № 11. P. 1743–1748.
56. Pinney S.E. et al. Clinical characteristics and biochemical mechanisms of congenital hyperinsulinism associated with dominant KATP channel mutations // J. Clin. Invest. 2008. Vol. 118, № 8. P. 2877–2886.
57. Babenko A.P. et al. Activating Mutations in the ABCC8 Gene in Neonatal Diabetes Mellitus // N. Engl. J. Med. 2006. Vol. 355, № 3. P. 456–466.
58. Yorifuji T. et al. The C42R mutation in the Kir6.2 (KCNJ11) gene as a cause of transient neonatal diabetes, childhood diabetes, or later-onset, apparently type 2 diabetes mellitus // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005. Vol. 90, № 6. P. 3174–3178.
59. Shimomura K. et al. A novel mutation causing DEND syndrome: A treatable channelopathy of pancreas and brain // Neurology. 2007. Vol. 69, № 13. P. 1342–1349.
60. Shimomura K. et al. The first clinical case of a mutation at residue K185 of Kir6.2 (KCNJ11): A major ATP-binding residue // Diabet. Med. 2010. Vol. 27, № 2. P. 225–229.
61. Edghill E.L. et al. Activating mutations in the KCNJ11 gene encoding the ATP-sensitive K+ channel subunit Kir6.2 are rare in clinically defined type 1 diabetes diagnosed before 2 years // Diabetes. 2004. Vol. 53, № 11. P. 2998–3001.
62. Vedovato N. et al. Neonatal diabetes caused by a homozygous KCNJ11 mutation demonstrates that tiny changes in ATP sensitivity markedly affect diabetes risk // Diabetologia. Diabetologia, 2016. Vol. 59, № 7. P. 1430–1436.
63. Shimomura K., Maejima Y. KATP Channel Mutations and Neonatal Diabetes // Intern. Med. 2017. Vol. 56, № 18. P. 2387–2393.
64. Proks P. et al. Mechanism of action of a sulphonylurea receptor SUR1 mutation (F132L) that causes DEND syndrome // Hum. Mol. Genet. 2007. Vol. 16, № 16. P. 2011–2019.
65. Proks P. et al. A heterozygous activating mutation in the sulphonylurea receptor SUR1 (ABCC8) causes neonatal diabetes // Hum. Mol. Genet. 2006. Vol. 15, № 11. P. 1793–1800.
66. Männikkö R. et al. A conserved tryptophan at the membrane-water interface acts as a gatekeeper for Kir6.2/SUR1 channels and causes neonatal diabetes when mutated // J. Physiol. 2011. Vol. 589, № 13. P. 3071–3083.
67. Gloyn A.L. et al. Activating Mutations in the Gene Encoding the ATP-Sensitive Potassium-Channel Subunit Kir6.2 and Permanent Neonatal Diabetes // N. Engl. J. Med. 2004. Vol. 350, № 18. P. 1838–1849.
68. Hani E.H. et al. Missense mutations in the pancreatic islet beta cell inwardly rectifying K+ channel gene (KIR6.2/BIR): A meta-analysis suggests a role in the polygenic basis of Type II diabetes mellitus in Caucasians // Diabetologia. 1998. Vol. 41, № 12. P. 1511–1515.
69. Souza S.W. et al. Polymorphism E23K (rs5219) in the KCNJ11 gene in Euro-Brazilian subjects with type 1 and 2 diabetes // Genet. Mol. Res. 2017. Vol. 16, № 2. P. 1–9.
70. Sokolova E.A. et al. Replication of KCNJ11 (p.E23K) and ABCC8 (p.S1369A) association in Russian diabetes mellitus 2 type cohort and meta-analysis // PLoS One. 2015. Vol. 10, № 5. P. 1–21.
71. Gloyn A.L. et al. Large-Scale association Studies of Variants in Genes Encoding the Pancreatic β-Cell KATP Channel Subunits Kir6.2 (KCNJ11) and SUR1 (ABCC8) Confirm That the KCNJ11 E23K Variant Is Associated with Type 2 Diabetes // Diabetes. 2003. Vol. 52, № February. P. 568–572.
72. Schwanstecher C., Meyer U., Schwanstecher M. KIR6.2 Polymorphism Predisposes to T2D by Inducing Overactivity of β-Cell ATP-Sensitive K+ Channels // Diabetes. 2002. Vol. 51, № 3. P. 875–879.
73. Carstensen B. et al. The E23K Variant of Kir6.2 Associates With Impaired Post-OGTT Serum Insulin Response and Increased Risk of Type 2 Diabetes // Diabetes. 2003. Vol. 52, № 2. P. 573–577.
74. Florez J.C. et al. Haplotype structure and genotype phenotype correlations of the sulfonylurea receptor and the islet ATP-sensitive potassium channel gene region. // Diabetes. 2004. Vol. 53, № May. P. 1360–1368.
75. Hamming K.S.C. et al. Coexpression of the Type 2 Diabetes Susceptibility Gene ATP and Sulfonylurea Sensitivities of the ATP-Sensitive K+ Channel // Diabetes. 2009. Vol. 58, № 10. P. 2419–2424.
76. Reyes S. et al. KATP channel Kir6.2 E23K variant overrepresented in human heart failure is associated with impaired exercise stress response // Hum. Genet. 2009. Vol. 126, № 6. P. 779–789.
77. Reyes S. et al. KATP channel polymorphism is associated with left ventricular size in hypertensive individuals: A large-scale community-based study // Hum. Genet. 2008. Vol. 123, № 6. P. 665–667.
78. Watanabe Y. et al. Electrophysiological analyses of transgenic mice overexpressing KCNJ8 with S422L mutation in cardiomyocytes // J. Pharmacol. Sci. 2017. Vol. 135, № 1. P. 37–43.
79. Cooper P.E. et al. Cantú Syndrome Resulting from Activating Mutation in the KCNJ8 Gene // Hum. Mutat. 2014. Vol. 35, № 7. P. 809–813.
80. Giudicessi J.R., Ackerman M.J. Potassium-channel mutations and cardiac arrhythmias - Diagnosis and therapy // Nat. Rev. Cardiol. 2012. Vol. 9, № 6. P. 319–332.
81. Cantú J.M. et al. A distinct osteochondrodysplasia with hypertrichosis-Individualization of a probable autosomal recessive entity // Hum. Genet. 1982. Vol. 60, № 1. P. 36–41.
82. Van Bon B.W.M. et al. Cantú syndrome is caused by mutations in ABCC9 // Am. J. Hum. Genet. 2012. Vol. 90, № 6. P. 1094–1101.
83. Harakalova M. et al. Dominant missense mutations in ABCC9 cause Cantú syndrome // Nat. Genet. 2012. Vol. 44, № 7. P. 793–796.
84. Brownstein C.A. et al. Mutation of KCNJ8 in a patient with Cantú syndrome with unique vascular abnormalities – Support for the role of KATP channels in this condition // Eur. J. Med. Genet. Elsevier Masson SAS, 2013. Vol. 56, № 12. P. 678–682.
85. McClenaghan C. et al. Glibenclamide reverses cardiovascular abnormalities of Cantu syndrome driven by KATP channel overactivity // J. Clin. Invest. 2020. Vol. 130, № 3. P. 1116–1121.
86. Messenger A.G., Rundegren J. Minoxidil: mechanisms of action on hair growth // Br. J. Dermatol. 2004. Vol. 150, № 2. P. 186–194.
87. Kaler S.G. et al. Hypertrichosis and congenital anomalies associated with maternal use of minoxidil // Pediatrics. 1987. Vol. 79, № 3. P. 434–436.
88. Nguyen K.H., Marks J.G. Pseudoacromegaly induced by the long-term use of minoxidil // J. Am. Acad. Dermatol. Mosby, 2003. Vol. 48, № 6. P. 962–965.
89. Bienengraeber M. et al. ABCC9 mutations identified in human dilated cardiomyopathy disrupt catalytic KATP channel gating // Nat. Genet. 2004. Vol. 36, № 4. P. 382–387.
90. Smeland M.F. et al. ABCC9-related Intellectual disability Myopathy Syndrome is a KATP channelopathy with loss-of-function mutations in ABCC9 // Nat. Commun. 2019. Vol. 10, № 1. P. 4457.
91. Hagiwara S. et al. Blocking effects of barium and hydrogen ions on the potassium current during anomalous rectification in the starfish egg // J. Physiol. 1978. Vol. 279, № 1. P. 167–185.
92. Oonuma H. et al. Inward Rectifier K+ Current in Human Bronchial Smooth Muscle Cells // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2012. Vol. 26, № 3. P. 371–379.
93. Hagiwara S. Potassium current and the effect of cesium on this current during anomalous rectification of the egg cell membrane of a starfish // J. Gen. Physiol. 1976. Vol. 67, № 6. P. 621–638.
94. Jin W., Lu Z. A Novel High-Affinity Inhibitor for Inward-Rectifier K+ Channels // Biochemistry. 1998. Vol. 37, № 38. P. 13291–13299.
95. Ramu Y., Xu Y., Lu Z. Engineered specific and high-affinity inhibitor for a subtype of inward-rectifier K+ channels // Proc. Natl. Acad. Sci. 2008. Vol. 105, № 31. P. 10774–10778.
96. Takanari H. et al. Efficient and specific cardiac IK1 inhibition by a new pentamidine analogue // Cardiovasc. Res. 2013. Vol. 99, № 1. P. 203–214.
97. Ji Y. et al. PA-6 inhibits inward rectifier currents carried by V93I and D172N gain-of-function KIR2.1 channels, but increases channel protein expression // J. Biomed. Sci. Journal of Biomedical Science, 2017. Vol. 24, № 1. P. 1–10.
98. Swale D.R. et al. Article Computational and Functional Analyses of a Small-Molecule Binding Site in ROMK // Biophysj. Biophysical Society, 2015. Vol. 108, № 5. P. 1094–1103.
99. Aréchiga-Figueroa I.A. et al. High-potency block of Kir4.1 channels by pentamidine: Molecular basis // Eur. J. Pharmacol. 2017. Vol. 815. P. 56–63.
100. De Boer T. et al. The anti-protozoal drug pentamidine blocks KIR2.x-mediated inward rectifier current by entering the cytoplasmic pore region of the channel // Br. J. Pharmacol. 2010. Vol. 159, № 7. P. 1532–1541.
101. Imredy J.P., Chen C., MacKinnon R. A snake toxin inhibitor of inward rectifier potassium channel ROMK1 // Biochemistry. 1998. Vol. 37, № 42. P. 14867–14874.
102. Wu M. et al. A potent and selective small molecule Kir2.1 inhibitor // Probe Reports from NIH Mol. Libr. Progr. 2010. P. 1–23.
103. Kharade S. et al. Pore polarity and charge determine differential block of Kir1.1 and Kir7.1 potassium channels by the small-molecule inhibitor VU590 // Mol. Pharmacol. 2017. Vol. 37232. P. mol.117.108472.
104. Lewis L.M. et al. High-throughput screening reveals a small-molecule inhibitor of the renal outer medullary potassium channel and Kir7.1 // Mol. Pharmacol. 2009. Vol. 76, № 5. P. 1094–1103.
105. Bhave G. et al. Development of a Selective Small-Molecule Inhibitor of Kir1.1, the Renal Outer Medullary Potassium Channel // Mol. Pharmacol. 2011. Vol. 79, № 1. P. 42–50.
106. Kharade S. V. et al. Discovery, Characterization, and Effects on Renal Fluid and Electrolyte Excretion of the Kir4.1 Potassium Channel Pore Blocker, VU0134992 // Mol. Pharmacol. 2018. Vol. 94, № 2. P. 926–937.
107. Swale D.R. et al. ML418: The First Selective, Sub-Micromolar Pore Blocker of Kir7.1 Potassium Channels // ACS Chem. Neurosci. 2016. Vol. 7, № 7. P. 1013–1023.
108. Scherer D. et al. Inhibition of inwardly rectifying Kir2.x channels by the novel anti-cancer agent gambogic acid depends on both pore block and PIP2 interference // Naunyn. Schmiedebergs. Arch. Pharmacol. Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacology, 2017. Vol. 390, № 7. P. 701–710.
109. Zünkler B.J. et al. Cytosolic ADP enhances the sensitivity to tolbutamide of ATP-dependent K+ channels from pancreatic B-cells // FEBS Lett. 1988. Vol. 239, № 2. P. 241–244.
110. Venkatesh N., Lamp S.T., Weiss J.N. Sulfonylureas, ATP-sensitive K+ channels, and cellular K+ loss during hypoxia, ischemia, and metabolic inhibition in mammalian ventricle // Circ. Res. 1991. Vol. 69, № 3. P. 623–637.
111. Martin G.M. et al. Cryo-EM structure of the ATP-sensitive potassium channel illuminates mechanisms of assembly and gating // Elife. 2017. Vol. 6. P. 1–21.
112. Martin G.M. et al. Anti-diabetic drug binding site in a mammalian KATP channel revealed by Cryo-EM // Elife. 2017. Vol. 6. P. 172908.
113. Li N. et al. Structure of a Pancreatic ATP-Sensitive Potassium Channel // Cell. 2017. Vol. 168, № 1–2. P. 101-110.e10.
114. M Ashcroft F. et al. New windows on the mechanism of action of KATP channel openers // Trends Pharmacol. Sci. 2000. Vol. 21, № November. P. 439–445.
115. Yokoshiki H. et al. Levosimendan, a novel Ca2+ sensitizer, activates the glibenclamide-sensitive K+ channel in rat arterial myocytes // Eur. J. Pharmacol. 1997. Vol. 333, № 2–3. P. 249–259.
116. Yokoshiki H. et al. The novel calcium sensitizer levosimendan activates the ATP-sensitive K+ channel in rat ventricular cells // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997. Vol. 283, № 1. P. 375–383.
117. Kaheinen P. et al. Levosimendan increases diastolic coronary flow in isolated guinea-pig heart by opening ATP-sensitive potassium channels // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2001. Vol. 37, № 4. P. 367–374.
118. Wu S.N., Wu A.Z., Sung R.J. Identification of two types of ATP-sensitive K+ channels in rat ventricular myocytes // Life Sci. 2007. Vol. 80, № 4. P. 378–387.
119. Paggio A. et al. Identification of an ATP-sensitive potassium channel in mitochondria // Nature. 2019. Vol. 572, № 7771. P. 609–613.