Адреногенитальный синдром

Адреногенитальный синдром — это генетическое заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, в основе которого лежит дефект одного из ферментов или транспортных белков, принимающих участие в биосинтезе кортизола в коре надпочечников. На сегодняшний день известно 7 форм адреногенитального синдрома (АГС), или врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН), в зависимости от типа ферментативного дефицита:

1. Дефект STAR;
2. Дефицит 20,22-десмолазы (11α-гидроксилазы);
3. Дефицит 17α-гидроксилазы/17,20-лиазы;
4. Дефицит 3β-гидроксистероиддегидрогеназы;
5. Дефицит 21-гидроксилазы;
6. Дефицит 11β-гидроксилазы;
7. Дефицит оксидоредуктазы.

Инициирующим звеном в патогенезе адреногенитального синдрома являются мутации гена, кодирующего стероид-21-гидроксилазу (CYP21, CYP21B, CYP21A2), и гомологичного ему псевдогена (CYP21P, CYP21A, CYP21A1P), которые локализованы в HLA-комплексе между локусами HLA-B и HLA-DR на коротком плече 6-й хромосомы (6р21.3). За счет особенностей организации высокогомологичных генов это приводит к частым рекомбинациям между ними. Большинство описанных мутаций (90–95 %) в свою очередь ведут к 21-гидроксилазной недостаточности и являются результатом двух типов рекомбинаций между геном CYP21 и псевдогеном CYP21P. Первый механизм — неравный кроссинговер во время мейоза, приводящий к частичной делеции гена CYP21 и замещению большого фрагмента гена CYP21 аналогичным фрагментом псевдогена CYP21P. Второй механизм — генная конверсия, включающая в себя точечные мутации, обычно присутствующие в псевдогене CYP21P, в активный ген CYP21.

Недостаточность фермента 21-гидроксилазы вызывает нарушение синтеза кортизола, что по механизму отрицательной обратной связи стимулирует корковый слой надпочечников и приводит к его гиперплазии. В то же время данный ферментативный блок служит причиной чрезмерного накопления предшественников кортизола и андрогенов. Схема патогенеза ВДКН представлена ниже.

В клинической картине адреногенитального синдрома выделяют два ведущих симптома. Это, во-первых, надпочечниковая недостаточность из-за сниженного синтеза кортизола и альдостерона, а во-вторых — гиперандрогения из-за повышенной продукции половых стероидов. На основании уровня активности фермента 21-гидроксилазы выделяют две классические формы АГС: сольтеряющую и вирильную.

Для сольтеряющей формы АГС характерен дефицит как минералокортикоидов, так и глюкокортикоидов. При этом отсутствие компенсаторных реакций может привести к сольтеряющему кризу, обусловленному снижением реабсорбции натрия в канальцах почки, а также снижением ОЦК и АД, что приводит к резко выраженному обезвоживанию уже в первые дни после рождения.

При вирильной форме АГС снижается только синтез кортизола, что проявляется мышечной слабостью, повышенной утомляемостью и потемнением кожных покровов на фоне симптомов гиперандрогении. 

Для женщин с гиперандрогенией при классической форме дефицита 21-гидроксилазы характерна вирилизация наружных половых органов, аменорея, выраженная алопеция и гирсутизм. При несвоевременной диагностике пациентки с женским кариотипом могут иметь мужской фенотип. У мужчин данный синдром проявляется бесплодием и акне средней и тяжелой степени тяжести.

Также выделяют неклассическую форму АГС, второе ее название — постпубертатная. Она имеет наиболее благоприятный прогноз, при этом специфические клинические симптомы отсутствуют. Как правило, синдром дебютирует в пубертатном возрасте или после перенесенной стрессовой нагрузки, такой как беременность, выкидыш на раннем сроке, медицинский аборт и др. У женщин эта форма проявляется в виде угревой сыпи, позднего наступления менархе (15–16 лет). При этом цикл неустойчив, интервалы могут достигать до 45 дней и более. Менструальные выделения скудные, молочные железы слабо развиты. Чем позже дебютирует заболевание, тем меньше выражены фенотипические проявления этого синдрома.

Основным осложнением АГС является бесплодие, и, чем раньше произошла манифестация заболевания, тем меньше вероятность беременности в будущем. При неклассической форме заболевания на ранних сроках беременности возникают самопроизвольные выкидыши, а во время родов возможно развитие истмико-цервикальной недостаточности.

Диагностика осуществляется лабораторными и инструментальными методами.

Уровень 17-ОН-прогестерона. Высокая концентрация 17-гидроксипрогестерона, являющегося предшественником кортизола — ключевой признак недостаточности 21-гидроксилазы.

Содержание андростендиона в сыворотке крови. Повышенные показатели этого высокоспецифичного маркера подтверждают усиленную секрецию предшественников мужских половых гормонов.

Уровень АКТГ в крови. Для классических форм заболевания характерна компенсаторная гиперсекреция адренокортикотропного гормона передней долей гипофиза.

УЗИ яичников. В корковом веществе определяются фолликулы на разных стадиях созревания, не достигающие преовуляторных размеров.

Молекулярно-генетическая диагностика. Исследование гена CYP21 и определение его мутаций, что позволяет определить форму заболевания и прогноз течения синдрома, а также вероятность рождения больного ребенка.

Для сольтеряющего варианта АГС характерна повышенная концентрация ренина в плазме крови.

Список литературы:

1. Pishak V. P., Ryznychuk M. O. Adrenogenital syndrome: molecular mechanisms of development //INTERNATIONAL JOURNAL OF ENDOCRINOLOGY. – 2017. – Т. 13. – №. 2. – С. 195-202.
2. Liashuk P. M., Liashuk R. P. Main syndromes of hyperandrogenia in women: pathogenesis, differential diagnosis (literature review and own observation) //INTERNATIONAL JOURNAL OF ENDOCRINOLOGY. – 2019. – Т. 15. – №. 1. – С. 63-66.
3. Jorgensen C. Glossary of Syndromes and Diseases //A Guide to Pediatric Anesthesia. – Springer, Cham, 2020. – С. 503-514.
4. Falhammar H., Torpy D. J. Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency presenting as adrenal incidentaloma: a systematic review and meta-analysis //Endocrine Practice. – 2016. – Т. 22. – №. 6. – С. 736-752.
5. Westcott G. P. et al. Gender reversal and bilateral giant adrenal myelolipomas in a 46, XX patient with 21-hydroxylase deficiency: case report and review of the literature //AACE Clinical Case Reports. – 2017. – Т. 3. – №. 3. – С. e217-e224.
6. Parsa A. A., New M. I. Steroid 21-hydroxylase deficiency in congenital adrenal hyperplasia //The Journal of steroid biochemistry and molecular biology. – 2017. – Т. 165. – С. 2-11.
7. Nimkarn S. et al. 21-Hydroxylase-deficient congenital adrenal hyperplasia //GeneReviews®[Internet]. – University of Washington, Seattle, 2016.