Ведение пациентов с нейроиммунологическими заболеваниями во время пандемии COVID-19
Перевод: Артур Арсеньев
Редакция: Sun Bird
Оформление: Никита Родионов
Публикация: 04.06.2020
Последнее обновление: 04.06.2020

Важность зарегистрированных неврологических проявлений коронавирусной инфекции 2019 года (COVID-19) до сих пор не определена. Тем не менее, безотлагательным и продолжающимся испытанием для неврологов, вызванным пандемией COVID-19, является ведение пациентов, проходящих иммунотерапию по поводу нейроиммунологических заболеваний.

В декабре 2019 года эндемическая острая респираторная инфекция, вызывающая двустороннюю пневмонию и острый респираторный дистресс-синдром, была впервые зарегистрирована в городе Ухань, Китай. Возбудитель был идентифицирован как вызывающий тяжелый острый респираторный синдром коронавирус 2 типа (SARS-CoV-2), а заболевание — как коронавирусная болезнь 2019 года (COVID-19), ставшая причиной первой зарегистрированной пандемии негриппозной этиологии. Было подтверждено около пяти миллионов случаев заболевания (более шести миллионов заболевших на 03.06.2020 — прим. ред.), а число погибших от него в мире составило более 320 000 (20 мая 2020 года, Университет Джона Хопкинса и Медицинский коронавирусный ресурсный центр; более 370 000 смертей на 03.06.2020 — прим. ред.). Тяжелая форма COVID-19 может вызвать прогрессирующую дыхательную недостаточность и смерть. Риск подобных исходов повышен у пожилых, у людей с сопутствующими заболеваниями, перенесших недавно хирургические вмешательства, а также у лиц с врожденными или ятрогенными нарушениями иммунитета (табл. 1) [1].

Таблица 1 | Неврологические расстройства и COVID-19

Сообщалось о различных неврологических осложнениях COVID-19 (табл. 1), хотя их истинная частота остается неясной [2–5]. Возможно непосредственное инфицирование паренхимы нервной системы через слизистую оболочку носа, горизонтальную пластинку решетчатой кости и обонятельную луковицу, а также путем ретроградного аксонального транспорта. Вирус может достичь ствола головного мозга и способствовать нарушению регуляции дыхательной и сердечно-сосудистой систем [6].

С другой стороны, неврологические проявления могут быть косвенно опосредованы цитотоксичностью CD8+ Т-клеток хозяина, постинфекционным перекрестным реактивным иммунным ответом или чрезмерными воспалительными реакциями вследствие цитокинового шторма [7]. Например, многие провоспалительные цитокины могут разрушать эндотелиальные клетки или приводить к гиперкоагуляции, что может объяснить цереброваскулярные проявления новой коронавирусной инфекции (хотя нельзя исключать случайные совпадения). Энцефалопатия может возникнуть в результате полиорганной недостаточности, сепсиса или цитокинового шторма, связанного с COVID-19. Остается неясным, есть ли причинно-следственная связь в появившейся ассоциации с редкими состояниями, такими как синдром Гийена-Барре, или это случайность [5].

Развитие некоторых аутоиммунных неврологических заболеваний, в частности, рассеянного склероза (РС), ранее связывали с вирусными инфекциями, хотя однозначных доказательств того, что вирусные инфекции ассоциированы с активностью заболевания, недостаточно. Неясно, увеличивает ли РС риск развития COVID-19 или COVID-19 ухудшает течение РС. Аналогичным образом, пока нет точных данных для спектра оптикомиелит-ассоциированных расстройств (NMOSD), миастении, синдрома Гийена-Барре или хронических дизиммунных невропатий.

Наибольшее беспокойство в связи с новой коронавирусной инфекцией при всех нейроиммунологических заболеваниях вызывают последствия иммунотерапии. Для пациентов с этими заболеваниями необходимо оценить риски и преимущества их лечения и рассмотреть, в какой степени модифицирующие болезнь методы влияют на противовирусный иммунитет хозяина. Риски варьируются в зависимости от иммунотерапии, доступной для различных нейроиммунологических заболеваний [8].

Разные классы лекарств от РС связаны с различными уровнями риска. Исходя из их предполагаемого способа действия и данных об их применении у пациентов, β-интерфероны, глатирамера ацетат и терифлуномид считаются безопасными при COVID-19, поскольку они не способствуют значимой иммуносупрессии и не повышают риск вирусных инфекций. Аналогичным образом, диметилфумарат лишь умеренно влияет на функции В-лимфоцитов памяти, плазмобластов и плазмоцитов, и лишь у немногих пациентов развивается стойкая лимфопения с низким уровнем CD8+ Т-клеток, способная нарушить противовирусный иммунитет. Таким образом, при использовании диметилфумарата риск развития вирусных инфекции небольшой. 

Высокоэффективная иммунотерапия РС оказывает более выраженное влияние на иммунную функцию, поэтому может также увеличивать риск. Модуляторы сфингозин-1-фосфатных рецепторов удерживают лимфоциты в лимфоидной ткани, незначительно воздействуя на ответ врожденного иммунитета. Применение этих препаратов незначительно увеличивает риск развития вирусных инфекций (герпес, ветряная оспа). Напротив, таблетки кладрибина вызывают быстрое истощение В- и Т-лимфоцитов. В-клетки обычно быстро восстанавливаются, а уровни Т-клеток и NK-клеток остаются на нижней границе нормы, однако риск развития вирусных инфекций повышается.
Наиболее эффективными методами иммунотерапии являются моноклональные антитела (mAbs): алемтузумаб, окрелизумаб и натализумаб. Алемтузумаб вызывает длительное, обширное истощение CD4+ и CD8+ Т-клеток, которое компрометирует противовирусный иммунный ответ, поэтому применение данного препарата связано с повышенным риском заражения. 

Окрелизумаб истощает весь пул В-клеток, кроме стволовых клеток, плазмобластов и плазмоцитов, продуцирующих антитела. Истощение сохраняется в течение 6–12 месяцев. Лечение окрелизумабом и связанная с ним гипогаммаглобулинемия со временем повышают риск вирусного инфицирования. Если пациент, получающий окрелизумаб, заболевает COVID-19, может быть целесообразна приостановка последующих инфузий препарата. 

При лечении РС в эпоху SARS-CoV-2 cреди препаратов класса mAbs натализумаб оказывает наименьшее количество побочных эффектов. Это антитело обратимо блокирует миграцию лимфоцитов в мозг и желудочно-кишечный тракт. Помимо редких случаев прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, натализумаб не связан с повышенным риском инфекций. Длительный интервал дозирования препарата может позволить Т-клеткам получить доступ к ЦНС для иммунного надзора. 

Кроме того, при ведении пациентов с РС во время COVID-19 должны учитываться интервалы дозирования и требования к мониторингу иммунотерапии. Например, таблетки кладрибина можно принимать дома, что не требует тщательного контроля. Напротив, частое введение препарата и расширенный мониторинг, требуемый для некоторых mAbs, может увеличивать риск заражения SARS-CoV-2 в медицинских учреждениях. 

Антитела, истощающие пул В-клеток — ритуксимаб и инбилизумаб — могут контролировать активность NMOSD [9], и их применение в контексте COVID-19 требует руководствоваться теми же принципами, что и при назначении окрелизумаба. Экулизумаб, комплемент-блокирующее mAb, которое было одобрено для лечения NMOSD, не связан с повышенным риском возникновения вирусных инфекций. Сатрализумаб и тоцилизумаб, применяемые при NMOSD, нацелены на рецептор IL-6 и поэтому представляют особый интерес в контексте COVID-19. IL-6 выделяется при цитокиновом шторме, который лежит в основе острого респираторного дистресс-синдрома (и, возможно, повреждения нервной системы) при COVID-19 [7], поэтому эти антитела могут быть использованы в терапии инфекции SARS-CoV-2. 

Стандартное лечение хронической воспалительной демиелинизирующей полиневропатии включает в/в пульс-терапию или длительный прием пероральных стероидов, повторное введение высоких доз в/в иммуноглобулина (IVIg) и плазмаферез. Длительное применение кортикостероидов увеличивает риск инфицирования, поэтому такая терапия не рекомендуется для пациентов с COVID-19. Иммуноглобулины не имеют такого недостатка и могут обеспечить защиту. Применение в/в или п/к иммуноглобулинов на дому, а не в медицинских организациях, может снизить риск инфицирования SARS-CoV-2 [10].

В будущем необходимо рассмотреть вопрос о том, какое влияние оказывают методы терапии, модифицирующие болезнь, на формирование поствакцинального иммунного ответа. Учитывая, что вакцинация против SARS-CoV-2 считается конечной мерой для сдерживания пандемии, свойства, которые позволят ей быть эффективной в условиях применения иммунотерапии, будут иметь важное значение. 

Сообщается о множественных неврологических проявлениях COVID-19, но ни их истинная частота, ни наличие причинно-следственных связей не установлены. Однако новая коронавирусная инфекция во многих отношениях влияет на лечение пациентов с неврологическими заболеваниями. Необходимо оценивать риски и преимущества иммунотерапии при нейроиммунологических расстройствах, а также способы коррекции лечения. Кроме того, необходимы новые методы дистанционного мониторинга и оказания медицинской помощи.

Нашли опечатку? Выделите фрагмент и нажмите Ctrl+Enter.