Белок CNOT3 играет ключевую роль в развитии диабета
Согласно новому исследованию, проведенному в отделе клеточных сигналов в Институте науки и технологий университета Окинавы (ОИНТ) и Центре интегративных медицинских наук Рикена, ключевую роль в регулировании уровня глюкозы играет белок, встречающийся в организме практически повсеместно.
Было обнаружено, что этот белок, получивший название CNOT3, является репрессором генов, которые могут обуславливать нарушение деятельности инсулин-продуцирующих клеток, что связано с развитием диабета.
Диабет — это распространенное заболевание, которое приводит к чрезмерно высокому содержанию глюкозы в крови. При отсутствии лечения он может способствовать развитию серьезных проблем со здоровьем, например, таких, как почечная недостаточность, заболевания сердца, потеря зрения. Диабет возникает в случае, когда в организме недостаточно инсулина или при нарушении запускаемых инсулином реакций.
В норме инсулин способствует поступлению глюкозы в клетки для обеспечения их энергией; без инсулина же глюкоза просто накапливается в крови. Недостаток инсулина часто связан с тем, что бета-клетки поджелудочной железы, которые в норме синтезируют и секретируют инсулин, перестают корректно функционировать.
«Мы знаем, что нарушения в бета-клетках могут приводить к повышению уровня глюкозы в крови и, в конечном счете, к диабету, — поясняет доктор Дина Мостафа, бывший аспирант отдела и первый автор исследования, опубликованного в журнале Communications Biology. — Наши результаты говорят о том, что в этом замешан CNOT3, играющий ключевую роль в поддержании нормальной функции бета-клеток».
Нокаут CNOT3 приводит к развитию диабета у мышей
CNOT3 — мастер на все руки. Он экспрессируюется во многих органах в разных частях тела и регулирует активность разнообразных генов в различных тканях. Но вся деятельность CNOT3 имеет одну общую закономерность — он помогает поддерживать клетки живыми, здоровыми и корректно функционирующими. Она осуществляется при помощи нескольких различных механизмов, таких как обеспечение производства необходимых белков или же подавление активности определенных генов.
Исследователи изучали его функцию в клетках островков Лангерганса из ткани поджелудочной железы мышей. С островками Лангерганса сложно работать, так как они составляют всего от одного до двух процентов поджелудочной железы, но именно там расположены бета-клетки.
Сперва исследователи изучили, отличается ли экспрессия CNOT3 у мышей, больных диабетом, от таковой у мышей без диабета. Исследуя островки Лангерганса, они обнаружили значительное снижение уровня CNOT3 в островковых клетках мышей с диабетом по сравнению с мышами без диабета.
Для дальнейшего изучения функций белка ученые заблокировали его синтез в бета-клетках здоровых мышей. В течение четырех недель метаболизм животных функционировал нормально, но к восьмой неделе у мышей развилась непереносимость глюкозы, а к 12-й неделе — полноценный диабет.
Исследователи обнаружили, что при отсутствии CNOT3 некоторые гены, которые в бета-клетках обычно находятся в выключенном состоянии, включаются и начинают экспрессировать белки. В нормальных же условиях эти гены подавляются, потому что их активация вызывает всевозможные проблемы в бета-клетках — например, остановку секреции инсулина в ответ на глюкозу.
«Пока что мы немного знаем об этих генах — например, какова их функция в норме и какой механизм вовлечен в подавление их экспрессии. Поэтому открытие того, что CNOT3 является важным фактором в сохранении их в выключенном состоянии, очень ценно», — отмечает доктор Дина Мостафа, руководитель исследования и бывший аспирант Института науки и технологии университета Окинавы.
Взаимосвязь с информационной РНК
Дальнейшие исследования клеточных механизмов, стоящих за этим, позволили установить удивительную связь между CNOT3 и информационной РНК тех самых, в норме выключенных, генов. Информационная РНК (иРНК) представляет собой одноцепочечную молекулу, которая соответствует генетической последовательности гена и необходима для синтеза белков.
В нормальных условиях на иРНК этих генов практически не происходит трансляция. Но как только CNOT3 был убран, исследователи обнаружили, что эта иРНК стала намного более стабильной. Собственно, из такой стабилизированной иРНК и синтезировался белок, оказывающий неблагоприятное воздействие на нормальное функционирование тканей. Это говорит о том, что, по крайней мере, один из способов выключения этих генов — это дестабилизация их иРНК, управляемая CNOT3.
«Это исследование — шаг к пониманию молекулярных механизмов, которые регулируют нормальные функции бета-клеток, — говорит доктор Мостафа. — В конечном счете, это может способствовать разработке новых методов профилактики и лечения диабета».