Поиск оптимальной дозы лекарственных препаратов для профилактики тромбообразования у пациентов с COVID-19
С первых дней пандемии COVID-19 были выявлены отдаленные последствия инфекции в виде нарушений в свертывающей системе крови. Такой тромбо-воспалительный фенотип, характеризующийся эндотелиопатией и активацией коагуляции, приводит к повышенному риску развития тромбоэмболических событий [1–3]. Ранние когортные исследования наблюдательного характера описывали высокую частоту развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у тяжелобольных пациентов с COVID-19, несмотря на постоянное применение стандартных антикоагулянтов на основе гепарина в профилактических дозах [4]. Кроме того, в опубликованных результатах патологоанатомических вскрытий описывается микротромбоз во многих органах [5]. В связи с этим очень быстро были опубликованы рекомендации экспертов. В них предлагалось рассмотреть возможность повышения доз препаратов при тромбопрофилактической терапии у пациентов с COVID, находящихся в критическом состоянии [6, 7], пока не будут получены результаты рандомизированных клинических испытаний по оценке использования антикоагулянтов в различных дозах. Усиление тромбопрофилактики может принимать форму эмпирического поиска необходимой терапевтической дозы антикоагулянтов или, при альтернативном варианте, средних доз антикоагулянтов для нахождения баланса между повышенными рисками тромбоза или кровотечения. Обычно в качестве такого антикоагулянта выступает эноксапарин (или эквивалент этого препарата) в дозе 0,5 мг/кг дважды в день или 1 мг/кг один раз в день. Хотя у пациентов с COVID-19 сильные кровотечения менее распространены, существует статистическая связь между риском их развития и заболеваемостью коронавирусной инфекцией [8].
В этом выпуске JAMA Садегхипур с соавт. [9] сообщают о результатах многоцентрового рандомизированного клинического исследования, посвященного тромбопрофилактике препаратами на основе гепарина в средних и стандартных дозировках у тяжелобольных пациентов с COVID-19. Проведя первичный анализ среди 562 пациентов, авторы не обнаружили значительных различий по первичным исходам эффективности (суммарный венозный или артериальный тромбоз; необходимость лечения с помощью экстракорпоральной мембранной оксигенации; летальные исходы в течение 30 дней после включения пациента в исследование) или основным исходам безопасности (сильное кровотечение и тяжелая степень тромбоцитопении) между двумя группами. Первичные исходы эффективности наблюдались у 126 пациентов (45,7 %) в группе применения средних дозировок и у 126 пациентов (44,1 %) в группе применения стандартных дозировок, смерть наступила у 43,1 % пациентов против 40,9 % пациентов соответственно, ВТЭ развилась у 3,3 % пациентов по сравнению с 3,5 % пациентов, а сильное кровотечение развилось у 2,5 % пациентов по сравнению с 1,4 % пациентов соответственно. Тяжелая тромбоцитопения, определяемая как снижение количества тромбоцитов ниже 20×10^3/мкл, развилась у шести пациентов в группе средней дозы. У пациентов из группы стандартных дозировок такой исход не наблюдался. Кроме того, тромбопрофилактика в средних дозировках не принесла никакой пользы ни в одной из заранее определенных подгрупп.
Примечательно, что в исследовании, в котором использовали факториальный анализ 2 × 2, также оценивали эффект терапии статинами в дополнении к тромбопрофилактике. Авторы указывают, что взаимосвязи между выраженностью антикоагулянтного синдрома и применением статинов в основных исходах не было, и поэтому результаты проверки антикоагулянтной гипотезы были представлены независимо от статиновой гипотезы.
При рассмотрении этих важных выводов, которые ставят под сомнение многие текущие заключения экспертов, несколько вопросов требуют детального обсуждения. Одним из них является общая низкая частота развития тромбозов, выявленная в обеих группах исследования, что повышает вероятность значительного количества неучтенных событий. Показатели ВТЭ, о которых сообщалось в клинических исследованиях по COVID-19, существенно различались: более высокие значения отмечались в ранних исследованиях и работах, в которых использовался универсальный скрининг ВТЭ, а более низкие показатели были отмечены в более поздних исследованиях и в работах, в которых не проводился скрининг на ВТЭ. Хотя значимость ВТЭ, не выявляемой клинически, у этих пациентов неизвестна, в исследовании Садегхипур с соавт. [9] не использовался универсальный скрининг на ВТЭ.
В качестве примера того, насколько важной может быть разница в частоте регистрируемых событий тромбозов, можно привести две небольшие работы. В них использовался универсальный скрининг тромбоза глубоких вен с помощью УЗИ нижних конечностей. В ходе исследования обнаружилось, что частота тромбоза глубоких вен приближается к 70–80 % у тяжелобольных пациентов с COVID-19 [10, 11], по сравнению с частотой тромбоза глубоких вен, которая равняется 2,1 %, о чем сообщалось в статье Садегхипура с соавт. [9]. Частота артериальных тромбозов была столь же низкой; ни у кого из участников исследования не наблюдалось инфаркта миокарда I типа или тромбозов периферических артерий. Был зафиксирован только один случай ишемического инсульта в каждой исследуемой группе. Несмотря на такую низкую частоту тромботических событий, в ходе измерения комбинированного первичного исхода, за который принималась, в первую очередь, смертность по всем причинам, не обнаружилось различий между двумя группами. Невзирая на возможность неучтенных тромботических событий, не было выявлено какого-либо влияния более высоких доз антикоагулянтов на механизмы летального исхода у этих пациентов.
Другим вопросом является использование стандартизированных дозировок низкомолекулярного гепарина (НМГ) для профилактики тромбоза, корректируемого с учетом массы тела и клиренса креатинина (подробности см. в таблицах 1–3 Приложения 3 в статье Садегхипура с соавт. [9]). Ожирение служит одним из самых сильных предикторов развития тяжелого заболевания и смертности при COVID-19 [12] и в целом является хорошо известным фактором риска развития тромбоэмболических осложнений [13]. Хотя корректировка доз НМГ при снижении функции почек является стандартной процедурой, изменение дозы с учетом массы тела (как у пациентов с COVID-19, так и без него) варьируется от одного лечебного заведения к другому, и остаётся спорным аспектом [14]. Авторы повышали дозу эноксапарина до 0,6 мг/кг два раза в сутки для пациентов с массой тела не менее 120 кг или с индексом массы тела, как минимум, 35 кг/м² в группе среднего дозирования и до 40 мг дважды в день в группе стандартных дозировок. Таким образом, описание испытания как сравнения между применением тромбопрофилактики в средних и стандартных дозах является в некоторой степени упрощением; фактически, авторы сравнивали два протокола дозирования тромбопрофилактических препаратов с помощью НМГ применительно к разной массе тела. Для врача, работающего в лечебном учреждении, который обычно не корректирует дозы тромбопрофилактической терапии в зависимости от массы тела, это имеет критическое значение.
Результаты этого исследования лишний раз доказывают, что повышение доз тромбопрофилактических лекарств у тяжелобольных пациентов с COVID-19 сопряжено с рисками и не находит отражения в исходах лечения. В ходе крупного когортного обсервационного исследования, проведенного в 2021 году в 67 центрах США, в котором было задействовано 2809 пациентов с COVID-19, находящихся в критическом состоянии, не было выявлено преимуществ применения антикоагулянтов в терапевтических дозах в течение двух дней от момента поступления в отделение интенсивной терапии по сравнению с тромбопрофилактикой в стандартных дозировках [8]. Недавно были опубликованы промежуточные результаты мультиплатформенного рандомизированного клинического испытания, являющегося итогом сотрудничества между тремя независимыми международными испытательными платформами (ATTACC, REMAP-CAP и ACTIV-4), в ходе которого оценивалась безопасность и эффективность терапевтической и стандартной тромбопрофилактики у госпитализированных пациентов с COVID-19 (доступны на веб-сайте Национального института сердца, легких и крови [15]). Изучение пациентов с тяжелым течением заболевания (то есть тех, кто госпитализирован в отделение интенсивной терапии и находится на искусственной вентиляции легких или вазопрессорной поддержке) было прекращено в декабре 2020 года по причине отсутствия эффективности (по данным трех исследований и советов по мониторингу безопасности) после того, как в исследование было включено 1123 пациента в описанном состоянии. Промежуточный анализ свидетельствовал об отсутствии улучшения объективного состояния пациентов в те дни, когда они находились без кислородной поддержки. При этом они получали антикоагулянтные препараты в терапевтических дозах с высокой вероятностью вреда этой терапии.
Напротив, включение в исследование пациентов с умеренно тяжелой формой заболевания (госпитализированных, но изначально не нуждающихся в переводе в отделение интенсивной терапии) было остановлено в январе 2021 года после вовлечения в ход испытания 1772 пациентов, когда промежуточный анализ полученных данных выявил большую эффективность антикоагулянтной терапии в терапевтических дозах по сравнению со стандартной тромбопрофилактикой, с учетом дней без пребывания в отделении интенсивной терапии, независимо от исходного уровня D-димера [15]. Однако необходим окончательный анализ данного мультиплатформенного рандомизированного исследования для подтверждения этих промежуточных результатов и определения их потенциального влияния на клиническую практику. Оценка заранее определенных анализов подгрупп при окончательном результате, если она будет возможна после преждевременного прекращения исследования и, как следствия, вовлеченности в ход испытаний меньшего, чем ожидалось, числа лиц, была бы полезна, чтобы узнать, отличаются ли показатели в отдельных популяциях от общепопуляционных данных.
Рекомендации экспертов на сегодняшний день сосредоточены на повышении дозы препаратов для тромбопрофилактики у пациентов, находящихся в критическом состоянии. Тем не менее, как ни парадоксально, возможно, что пациенты со средней степенью тяжести могут получить наибольшую пользу от такого терапевтического подхода — как те, кто госпитализирован, но не нуждается в уходе в отделении интенсивной терапии. В тот момент, когда пациента необходимо перевести в отделение интенсивной терапии, повреждение внутренних органов в определенной степени уже произошло, и поэтому антикоагулянтная терапия на основе гепарина на ранней стадии заболевания может смягчить микротромботические и макротромботические осложнения до того, как они возникнут, или потенциально оказать значимый защитный противовоспалительный эффект.
Таким образом, благодаря важному вкладу исследования, проведенного Садегхипуром с соавт. [9], преобладание высококачественных доказательств свидетельствует о рациональности применения тромбопрофилактических препаратов в стандартных дозах. Повышение дозы у пациентов с COVID-19 в критическом состоянии не является обоснованным. Тем не менее, до публикации окончательных результатов мультиплатформенных испытаний ATTACC, REMAP-CAP и ACTIV-4a, подтверждающих промежуточные результаты, наращивание доз антикоагулянтов может быть целесообразным у госпитализированных пациентов с COVID-19 средней степени тяжести. Это может уравновесить известные сопутствующие заболевания и риск развития кровотечений. Дополнительные важные вопросы, касающиеся тромбопрофилактики COVID-19, находятся в стадии активного изучения — в том числе эффективность продолжения тромбопрофилактической терапии после выписки из стационара и влияние амбулаторной тромбопрофилактики на пациентов с легкой формой COVID-19, не требующей госпитализации.
