Почему отказаться от приема некоторых антидепрессантов так трудно?
Исследователи из Иллинойского университета в Чикаго приблизились к разгадке того, почему людям бывает так трудно отказаться от приема некоторых антидепрессантов.
В статье под названием «Антидепрессанты после их отмены вызывают в липидных рафтах стойкие связанные с Gαs изменения» (Antidepressants produce persistent Gαs associated signaling changes in lipid rafts following drug withdrawal, в оригинале — прим. перев.), опубликованной в «Molecular Pharmacology», рассматриваются молекулярные и клеточные механизмы, вызывающие синдром отмены антидепрессантов.
Авторы исследования Марк Расеник (профессор физиологии, биофизики и психиатрии Иллинойского университета в Чикаго и научный сотрудник Медицинского центра ветеранов Джесси Брауна) и Николас Сенезе (PhD, Иллинойский университет в Чикаго) пояснили, что достаточный эффект современных антидепрессантов может достигаться по прошествии двух месяцев, и в дальнейшем пациенты принимают эти препараты на протяжении нескольких лет. Отказ пациентов от препаратов может привести к возникновению неприятных симптомов, варьирующих от гриппоподобных состояний и постоянной боли или зуда до проявлений, напоминающих болезнь Паркинсона, которые могут продолжаться в течение нескольких недель.
Проблема с подбором и отменой антидепрессантов является важной, так как у каждого шестого американца депрессия уже установлена или будет диагностирована в течение жизни; среди ветеранов этот показатель в два раза выше.
Предыдущие исследования показали, что антидепрессанты постепенно накапливаются в обогащенных холестерином мембранных структурах, называемых липидными рафтами. Когда нейротрансмиттер (например, серотонин, который влияет на настроение) связывается с рецептором на внешней стороне клетки, белок в липидном рафте — альфа-субъединица G-белка (Gαs) — передает сигнал внутрь клетки, где он может вызвать различные действия. Одним из таких действий является образование внутриклеточной сигнальной молекулы — циклического АМФ. В мозге людей с депрессией уровень цАМФ снижен, однако при эффективном подборе антидепрессанта уровень цАМФ возвращается к норме.
В своем новом исследовании Расеник и Сенезе изучили активность молекул Gαs при помощи флуоресцентной микроскопии, чтобы определить, как они перемещаются в липидные рафты и из них. Ученые обнаружили, что отмена некоторых антидепрессантов уравновешивает действие Gαs в липидных рафтах и вне их, отмена же других — подавляет возвращение Gαs в липидные рафты. Именно это, по мнению ученых, и является причиной стойких нежелательных эффектов некоторых антидепрессантов.
Липидные рафты, вероятно, имеют отношение как к длительному накопительному эффекту антидепрессантов, так и трудностям отвыкания от препаратов. Требуется много времени как для распределения лекарств в рафтах, так и для выхода их них, причем некоторым препаратам нужно больше времени, чем другим. Интересно, что антидепрессанты быстрого действия, такие как кетамин (скорее всего, имеется в виду назальный спрей Справато (эскетамин), недоступный для применения в большинстве стран, включая РФ; одобрен FDA в США в 2019 году с рядом ограничений в использовании — прим. перев.), имеют схожие эффекты на Gαs и липидные рафты, но без их аккумуляции, — отметил Расеник.
«Это подтверждает идею о том, что внутриклеточные молекулы, образующиеся в результате активности Gαs, являются хорошим биомаркером для оценки эффективности антидепрессантов, — сказал Расеник. — Мы считаем, что достигли некоторой ясности в этом вопросе, и хотим двигаться вперед в направлении применения технологии для разработки персонифицированного лечения депрессии».
Расеник пояснил, что, изучив, как клетки определенного пациента метаболизируют Gαs, можно точнее спрогнозировать, какой антидепрессант может ему подойти. Этого можно добиться за несколько дней вместо месяцев проб и ошибок в поисках подходящего препарата. Для этого была создана компания Pax Neuroscience, использующая технологию Иллинойского университета в Чикаго, чтобы вывести ее на массовый рынок.
