Ключевые моменты

• Сепсис — это жизнеугрожающее состояние, характеризующееся органной недостаточностью, причиной которого является аномальная реакция макроорганизма на инфекцию, в том числе и на новый вирус SARS-CoV-2, вызвавший текущую пандемию COVID-19.
• Перекрестная реакция между нарастающей дисфункцией иммунной системы и аномальной свертываемостью крови является основной причиной, благоприятствующей осложнениям в виде сепсиса и полиорганной недостаточности. В отношении этого взаимодействия и должна развиваться стратегия терапевтического вмешательства.
• GSDMD (gasdermin D — гасдермин D) является эффектором пироптоза, стимулируемым каноническими и неканоническими инфламмасомами, и играет одну из определяющих ролей в регуляции выделения тканевого фактора свертывания крови III и активации моноцитов и макрофагов у человека и мыши.
• Амфотеринозависимый захват липополисахаридов посредством AGER (специфический рецептор конечных продуктов гликирования — трансмембранный рецептор из надсемейства иммуноглобулинов, опосредующий воспаление с помощью распознавания различных лигандов) или STING1-опосредованный ток Ca²⁺ в цитоплазму посредством ITPR1 способствуют активации GSDMD, индуцированной CASP1 (каспаза 1), CASP11 или CASP8, и последующему высвобождению F3 макрофагами и моноцитами человека и мыши.
• Внеклеточный SQSTM1 (sequestosome 1 — секвестосома 1) — ранее не распознанный медиатор гибели от сепсиса у мышей, который действует посредством активации сигнального пути инсулинового рецептора в макрофагах и моноцитах человека и мыши.
• Масштабное (в пределах всего организма) и/или точечное отключение/удаление генов Casp1, Casp11, Gsdmd, Hmgb1, Ager, Sting1, Sqstm1 или Insr может предотвратить воспаление, коагулопатию, полиорганную недостаточность и смертельный исход на мышиных моделях бактериального сепсиса.

Основные выводы

Сепсис и септический шок, вызванные бактериальными инфекциями, по-прежнему являются одними из самых серьезных проблем здравоохранения, являясь причиной 11 миллионов смертей ежегодно по всему миру. Как реакция макроорганизма на патогенные инфекции способствует эффективному восстановлению гомеостаза вместо того, чтобы приводить к потенциально фатальным последствиям? В последнее время был достигнут значительный прогресс в понимании взаимодействия между иммунитетом млекопитающих и системой свертывания крови (т. н. «иммунокоагуляция») и влияния этого взаимодействия на патогенез сепсиса. В частности, выделение и активация III фактора (основного инициатора коагуляции) из миелоцитов и эпителиоцитов и воздействие на них облегчается активацией инфламмасом и последующим пироптозом, опосредованным гасдермином D (GSDMD), в сочетании с передачей сигналов посредством амфотерина (HMGB1, негистоновый ядерный белок), стимулятора генов интерферонового ответа 1 (STING1) или секвестосомы 1 (SQSTM1). Фармакологическая модуляция путей иммунокоагуляции является новой потенциально эффективной стратегией терапевтического вмешательства при сепсисе.

Сепсис, характеризующийся избыточной иммунокоагуляцией, полиорганной недостаточностью и ограниченный терапевтическими возможностями, остается серьезной проблемой для фундаментальных и прикладных клинических исследований. Точечное воздействие на единственный медиатор (например, на активированный протеин C) пока не привело к значимому снижению смертности у пациентов с сепсисом [92]. Использование животных моделей (мышей) позволило выявить новые механизмы сепсиса, но многие факторы (например, важные различия в геномах людей и мышей) ограничивают возможность применения всех результатов для человека. Тем не менее, в последние годы было обнаружено множество молекулярных связей между процессами воспаления и гемокоагуляции [14, 17, 18], что расширило понимание особенностей патогенеза и последствий реакции макроорганизма на системную бактериальную инфекцию. Однако эти важные достижения поднимают новые научные вопросы, на которые необходимо ответить (см. Нерешенные вопросы). Ключевым открытием может быть новая функция инфламмасом в регуляции выделения и активации III фактора, что, как полагают авторы, приведет к всплеску исследований в области клеточного распознавания экзогенных или эндогенных сигналов о наличии угрозы, а также к определению структурной основы активации воспалительных каспаз и молекулярного механизма запрограммированной гибели клеток. Благодаря пересекающимся метаболическим путям активация зависимой от инфламмасом гемокоагуляции при сепсисе дополнительно усиливается с помощью STING1, HMGB1 и SQSTM1. Однако самая большая проблема связана с тем, что почти у всех иммунных медиаторов или факторов свертывания крови различные и взаимосвязанные друг с другом роли в патофизиологии сепсиса, а это означает, что отключение чего-то одного из них может одновременно повлиять как на гомеостатические, так и на патогенетические механизмы. Авторы выражают надежду, что, несмотря на эту сложность, дальнейшее углубленное изучение факторов инициации гемокоагуляции и сепсиса, промежуточных взаимосвязей, эффекторных механизмов и механизмов обратной связи иммунокоагуляции может выявить новые потенциальные методы терапии, которые могут принести пользу пациентам со смертельно опасными инфекциями. Учитывая, что 50 % бактериальных инфекций при сепсисе вызываются грамположительными микроорганизмами [3], также будет важно сравнить различия в иммунокоагуляции, вызванной грамотрицательными или грамположительными бактериями. Помимо воздействия на NLRP3 (Nod-подобный рецептор третьего типа из семейства NALP, цитозольный белок криопирин), NLRC4 также может оказаться подходящей точкой приложения антикоагулянтной терапии при сепсисе у людей, инфицированных Salmonella, Legionella и Pseudomonas aeruginosa, потому как NLRC4 опосредует ответ хозяина на эти патогены [93].

Нерешенные вопросы

Каким образом GSDMD удается выполнять разные функции в разных иммунных клетках? Помимо каспаз, GSDMD может расщепляться иными ферментами. Согласно недавним исследованиям, расщепление и активация GSDMD в нейтрофилах человека или мыши опосредовано эластазой нейтрофилов (ELANE) независимо от каспаз [94], что помогает формировать нейтрофильные внеклеточные ловушки (NET) для элиминации бактерий [95]. Таким образом, разные способы такой элиминации GSDMD могут приводить к различной степени активности иммунокоагуляции. Кроме того, остается загадкой, могут ли быть белки-члены семейства GSDMD взаимодополняемы по своим функциям?

Оказывают ли различные варианты клеточной гибели разные эффекты на иммунокоагуляцию? В зависимости от вида клеток или инициирующих факторов, существуют различные способы клеточной гибели [96]. Высвобождение III фактора, HMGB1 и SQSTM1, а также тип и функционирование DAMP (damage-associated molecular patterns — молекулярный фрагмент, ассоциированный с повреждениями) и их рецепторов могут влиять на иммунокоагуляцию при инфекции и на степень повреждения тканей на мышиных моделях сепсиса [97].

Влияет ли иммунокоагуляция на течение иммуносупрессии при септическом шоке? После сверхсильного воспаления при сепсисе быстро возникают симптомы иммуносупрессии, что способствует присоединению вторичных инфекций [98]. Важно детально изучить динамические взаимоотношения и то, какие модуляторы (например, STING1 [17, 72]) служат связующим звеном между иммунокоагуляцией и иммуносупрессией при сепсисе.

Каковы различия в физиологии и патологии протекания сепсиса между мышами и людьми? В исследованиях по изучению сепсиса чаще всего используются мыши из-за простоты экспериментов, доступности генетически модифицированных видов и относительно низкой стоимости самих животных. Однако в последние несколько десятилетий экспериментальные попытки перенести результаты исследований на мышах на людей к явным успехам не привели [99].

Как создать лекарственное средство точного воздействия (т. н.прецизионную терапию) для лечения сепсиса? Прецизионная терапия — это метод лечения, подобранный к генетическим особенностям конкретного человека, впервые примененный у онкологических больных. Сепсис является гетерогенным синдромом [100], в развитии которого огромную роль играют различные генетически обусловленные и функциональные изменения в механизмах иммунокоагуляции. Ученые предполагают, что некоторые новые технологии (такие как секвенирование цельного генома из единственной клетки) могут способствовать более точному (индивидуально обусловленному) лечению сепсиса.

Когда могут быть готовы экспериментальные препараты для лечения сепсиса? Разработка лекарств — длительный, сложный и дорогостоящий процесс. Конечно же, трудно четко ответить, можно ли добиться успешного применения препарата из доклинических испытаний в исследованиях на людях. В связи с этим необходимы совместные усилия и сотрудничество промышленности, ученых и соответствующих компетентных властных структур.