Аннотация

Предисловие

В последнее время растет беспокойство по поводу возможных когнитивных последствий COVID-19: поступает все больше сообщений о продолжительных симптомах COVID-19, переходящих в хроническую фазу, а серии клинических случаев описывают неврологические нарушения у тяжело переболевших пациентов. Тем не менее, пока недостаточно информации о природе и распространенности когнитивных нарушений после заражения новой коронавирусной инфекцией.

---

▶ Читать по теме: Профили аутоантител и антител к SARS-CoV-2 в спинномозговой жидкости трех подростков с COVID-19 и подострыми нейропсихиатрическими симптомами
 

---

Методы

Авторы пытались установить, существует ли связь между перекрестными данными о когнитивной деятельности у 81 337 участников, которые в период с января по декабрь 2020 года прошли клинически утвержденную оценку в рамках Большого британского теста интеллекта (англ. Great British Intelligence Test), оптимизированного для прохождения онлайн, и ответили на вопросы анкеты о предполагаемой и подтвержденной инфекции COVID-19 и респираторных симптомах.

Выводы

У людей, перенесших COVID-19, в том числе у тех, у кого больше не наблюдалось никаких симптомов, отмечались значительные когнитивные нарушения по сравнению с контрольными группами с учетом возраста, пола, уровня образования, дохода, расовой и этнической принадлежности, ранее существовавших заболеваний, наличия депрессии, тревожных расстройств и повышенной утомляемости. Когнитивный дефицит был значительным не только у людей, которые были госпитализированы (N = 192), но и у тех, кто не был госпитализирован, но имел лабораторно подтвержденный COVID-19 (N = 326). Анализ показателей преморбидного интеллекта не подтвердил, что эти различия существовали до заражения. Более детальный анализ когнитивных функций с помощью субтестов подтвердил гипотезу о том, что COVID-19 оказывает многостороннее влияние на высшую нервную деятельность человека.

Интерпретация

Полученные результаты согласуются с сообщениями о когнитивных последствиях «длительного COVID», которые сохраняются в начале хронической фазы заболевания. Эти результаты должны стать поводом для проведения лонгитюдных и нейровизуализационных исследований, чтобы разработать стратегии реабилитации и определить биологическую основу когнитивных нарушений у людей, перенесших инфекцию SARS-CoV-2.

Финансирование

Адам Хэмпшир получил поддержку Исследовательского технологического центра Великобритании при Институте исследования деменции и Центра биомедицинских исследований Имперского колледжа Лондона. Уильям Трендер получал финансирование от Центра подготовки докторов наук в области нейротехнологий EPSRC. Сэмюэль Р. Чемберлен является стипендиатом Wellcome Trust Clinical Fellowship. Джозеф М. Бэрнби получал средства от Совета по медицинским исследованиям. Другие авторы (Митул А. Мета, Стив С. Р. Уильямс и Питер Хеллиер) частично поддерживаются Центром биомедицинских исследований Национального института медицинских исследований (NIHR) в Южном Лондоне, фондом Maudsley NHS и Королевским колледжем Лондона. © 2021 Автор(ы). Опубликовано Elsevier Ltd. Это статья в открытом доступе под лицензией CC BY-NC-ND.

Контекст исследования

Доказательства, полученные до этого исследования

Поиск в PubMed и Google по терминам «COVID-19», «длительный COVID»,«SARS-CoV-2», «когнитивные способности» и «туман в голове» показывает растущее количество исследований об изменениях в состоянии здоровья, которые сохраняются после острых и подострых состояний в результате заболевания COVID-19. Эти состояния часто называются «длительным COVID». Бо́льшая часть публикаций опирается на самоотчеты пациентов и результаты не самых масштабных исследований. В этих работах мало информации о том, как COVID-19 ассоциирован с объективно подтвержденными когнитивными нарушениями, или о том, как нарушения связаны с тяжестью респираторных симптомов или фактом госпитализации — на популяционном уровне. Кроме того, у многих предыдущих исследований были ограничения, поскольку им не хватало достаточного охвата и масштаба для учета ключевых социально-демографических переменных, связанных с COVID-19, таких как возраст, расово-этническая группа, ранее существовавшие заболевания, наличие симптомов депрессии, тревожного расстройства или бессонницы.

Дополнительные преимущества этого исследования

Авторы проанализировали большой объем данных, включающий подробную когнитивную оценку и анкеты об инфекции COVID-19, от десятков тысяч людей, что охватывает бо́льшую часть населения Великобритании примерно во время первой волны COVID-19. Важно отметить, что, поскольку данные были собраны в сотрудничестве с BBC2 Horizon, COVID-19 не упоминался в рекламных материалах. Это снижало влияние систематической ошибки отбора. Авторы сообщают, что люди, перенесшие COVID-19, включая пациентов с лабораторно подтвержденным диагнозом, которые не получали медицинскую помощь и оставались дома, соблюдая карантин, демонстрировали худшие результаты по ряду когнитивных тестов, чем можно было бы ожидать, учитывая их возраст и демографические характеристики.

Выводы на основе всех доступных доказательств

Данное исследование подтверждает гипотезу о том, что люди, которые были заражены COVID-19, имеют стойкий объективно измеримый когнитивный дефицит. Этот вывод сделан после тщательного анализа данных о преморбидном IQ, ранее существовавших заболеваниях, социально-демографических факторах и наличии других симптомов, характеризующих психическое здоровье. Технология онлайн-оценки, о которой говорится и здесь, в настоящее время используется во многих исследованиях. Она позволяет изучить нейронные корреляты когнитивных дефицитов у людей, перенесших инфекцию SARS-CoV-2, соотнести их с клиническими результатами и отследить их изменения с течением времени.

---

▶ Читать по теме: COVID-19 и неврология: чего следует ожидать?
 

---

Введение

Появляется все больше свидетельств того, что у людей с тяжелой формой COVID-19 симптомы могут сохраняться после первоначального заболевания, в том числе в подострой и ранней хронической фазах. Часто связывают с «длительным COVID» [13] состояние, которое пациенты описывали как «туман в голове». Это состояние сопровождается разнообразными психологическими симптомами, включая упадок сил, проблемы с концентрацией внимания, дезориентацию и трудности с подбором правильных слов в речи. Параллельно с этими сообщениями, серии клинических случаев доказывают, что у пациентов с COVID-19 может развиваться спектр неврологических осложнений [46], включая те, которые возникают в результате инсульта [7, 8], энцефалопатий [9], синдрома системного воспалительного ответа [7, 10], микрокровоизлияний [7] и аутоиммунных заболеваний [11]. Существуют опасения, что сепсис, гипоксия и гиперстимуляция иммунной системы могут приводить к неврологическим осложнениям [7, 12, 13]. Есть сообщения об увеличении титра аутоантител в спинномозговой жидкости у пациентов с неврологическими симптомами [14], изменениях в белом веществе головного мозга [5, 15, 16], а также о психологических и психиатрических осложнениях на момент выписки пациентов [17].

Исследователям еще предстоит установить, связана ли инфекция COVID-19 с когнитивным дефицитом на уровне популяции, и существует ли корреляция с тяжестью респираторных симптомов [7, 18]. Ожидаются когнитивные проблемы и у тех, кому потребовалось длительное пребывание в больнице или интубация [19]. Менее понятно, могут ли пациенты с более легким течением COVID-19, которые не были госпитализированы, также демонстрировать объективно подтвержденный когнитивный дефицит. Каким-либо образом оценить такие связи достаточно непросто. Продольные (лонгитюдные) данные о когнитивных способностях до и после COVID-19 немногочисленны, потому что течение инфекции непредсказуемо. Эта проблема усугубляется затратами на проведение стандартных очных когнитивных тестов в достаточно больших группах населения, чтобы зафиксировать подобные изменения или учесть популяционные характеристики, которые коррелируют с когнитивными функциями, и могут влиять на результаты когнитивных тестов. Кроме того, важно включить в исследование ключевые подгруппы меньшинств, например, пожилых людей, расово-этнические группы и людей с уже существующими заболеваниями [20, 22]. Все вышеперечисленное побудило авторов применить крупномасштабный подход, при котором людей, перенесших COVID-19, сравнивали с одновременно набранными контрольными группами с учетом неравномерного распространенности вируса среди социально-демографических групп и любой связанной с этим изменчивости когнитивных функций среди населения.

В частности, на момент написания статьи, авторы собрали подробные данные когнитивного теста и анкетирования от очень широкого круга людей, преимущественно в Великобритании, в рамках Большого британского теста интеллекта — совместного проекта с коллективом документального сериала Horizon на канале BBC2 [23]. Примечательно, что платформа онлайн-оценки была оптимизирована при поддержке Национального института медицинских исследований Великобритании (NIHR) для удаленной отправки опросников, в том числе для пожилых людей и пациентов с когнитивными и двигательными нарушениями, с перекрестной проверкой по широко используемым нейропсихологическим шкалам. Когорта обладала широким возрастным и демографическим диапазоном для наглядности исследования. В течение мая, на пике карантина в Великобритании, авторы расширили анкету (табл. S1) и добавили в нее вопросы о воздействии пандемии, включая предполагаемое или подтвержденное заболевание COVID-19 и подробную информацию о сохранении и тяжести симптомов. Также вопросы касались имеющихся медицинских состояний и оценивали наличие депрессии, тревоги и посттравматического стрессового расстройства [24, 25].

В данном исследовании авторы проанализировали данные 81 337 человек, заполнивших расширенную анкету, чтобы проверить гипотезу о том, что те, кто перенес COVID-19, будут демонстрировать объективный когнитивный дефицит при выполнении тестов на внимание, рабочую память, решение проблем и распознавание эмоций. Авторы также определили, связаны ли степень и/или характер когнитивного дефицита с тяжестью респираторных симптомов, уровнем медицинской помощи, лабораторным подтверждением инфекции или временем, прошедшим с начала заболевания.

Методы

Продвижение исследования

Авторы собирали данные преимущественно у граждан Великобритании, которые заполнили расширенную анкету (включая вопросы о COVID-19) и решили когнитивные задачи из Большого британского теста интеллекта — совместного научного проекта с коллективом документального сериала Horizon на канале BBC2. Проект запущен в конце декабря 2019 года. В начале января статьи о грядущем исследовании разместили на сайте телепередачи Horizon, на главной странице BBC News и на главной домашней странице BBC, а также распространялись через новостные метаприложения. В течение января рекламные посты оставались на заметных позициях. Отчет о первоначальных результатах показал интерес публики, поэтому в мае, во время эпизодов документального сериала BBC2 Horizon, проводилась дальнейшая реклама исследования. Это привело к широкому охвату аудитории в январе и в мае. В период между этими датами и после них количество участников уменьшилось, но все же было значительным. Анализируемые в этом исследовании данные включают ответы с января по декабрь 2020 года.

Сбор данных

Исследование позиционировалось как бесплатный способ проверить себя, чтобы выяснить, в чем заключаются наиболее выраженные когнитивные способности респондента. Опрос состоял из девяти последовательных тестов из более широкой библиотеки, доступной в серверной системе. Авторы опирались на предшествующие данные, которые показали возможность использования данных тестов для оценки различных аспектов когнитивной деятельности человека, включая планирование/рассуждение, рабочую память, внимание и способность распознавать эмоции. Тест сконструирован таким образом, чтобы быть чувствительным к интересующим когнитивным параметрам и быть независимым от типа устройства, на котором человек проходит тестирование. Данный набор тестов не следует рассматривать как IQ-тест в его привычном понимании: тесты авторов исследования предназначены для более дифференцированной оценки когнитивных способностей. Тесты были оптимизированы для использования пожилыми и людьми с легкими когнитивными и двигательными нарушениями. Данное исследование было одобрено Этическим комитетом Имперского колледжа Лондона (17IC4009). Участники предоставили информированное согласие на веб-сайте исследования до начала тестирования.

Все тесты Cognitron были написаны на языках HTML5 и JavaScript Адамом Хэмпширом и Уильямом Трендером. Тесты были размещены на специальной серверной системе (Cognitron) хостинга Amazon EC2, которая поддерживает различные исследования с помощью пользовательских веб-сайтов. Система разработана специально для того, чтобы выдержать пиковые нагрузки — это характерно для исследований, которые связаны со СМИ. Когда потребность в обработке данных быстро меняется, система автоматически подбирает необходимое количество серверов.

Максимальное одномоментное количество участников, посетивших информационную страницу веб-сайта, составило ~ 36 000 пользователей, причем это произошло во время показа документального фильма на канале BBC2 в мае.

После девяти когнитивных тестов участникам была представлена ​​подробная анкета с вопросами, охватывающими широкий спектр социально-демографических, экономических, профессиональных и прочих характеристик образа жизни . В мае, в результате набирающей обороты пандемии COVID-19 в анкету были включены вопросы, касающиеся прямого и косвенного воздействия вируса, а также ранее существовавших заболеваний (табл. S1) и 12 пунктов самостоятельной оценки настроения, включая вопросы о депрессии, беспокойстве, бессоннице, усталости (табл. S2). Респондентам, указывающим, что у них есть подозрение на COVID-19, были заданы дополнительные вопросы: были ли у них проблемы с дыханием, чем именно характеризовалось их нарушение дыхания, и было ли получено лабораторное подтверждение инфицирования (табл. S1). Не были исключены из опроса и люди младше 16 лет: им была представлена ​​сокращенная анкета, которая не включала вопросы, связанные с COVID-19, и в данном исследовании она не использовалась. Это решение было принято авторами, чтобы обеспечить ускоренное одобрение исследования советом по этике.

После заполнения анкеты участникам был предоставлен сводный отчет об их состоянии по сравнению со всеми другими людьми, которые прошли каждый из опросников, в котором были выделены когнитивные тесты, по которым они справились лучше всего, опять же, относительно других людей. Этот отчет использовался как способ мотивировать население принять участие в исследовании, выясняя, в чем заключаются их когнитивные способности. Описанный выше порядок тестирования и анкетирования был установлен для того, чтобы уменьшить предвзятость респондентов. В частности, в рекламе исследования не упоминался опросник о COVID-19, чтобы избежать набора предубежденных людей, которые были обеспокоены тем, что болезнь снизила их когнитивные функции. Кроме того, перед анкетированием участникам не показывали, как их результаты когнитивных тестов соотносятся с остальной популяцией, что предотвратило предвзятое отношение при ответах на вопросы анкеты.

Дизайн тестов

Когнитивные тесты, включенные в это исследование (и еще три добавленных недавно), можно посмотреть на https://gbit.cognitron.co.uk. Основное исследование включало девять тестов, которые, как было известно на основании предыдущего анализа, являются надежными для прохождения с разных устройств, чувствительными к интересующим авторов параметрам, таким как возраст, пол и уровень образования, подходят для пожилых людей и пациентов с умеренными когнитивными или двигательными нарушениями и не настолько сильно коррелируют, чтобы оценить только одну ведущую когнитивную способность (рис. 1). Более подробную информацию о тестах можно найти в дополнительных материалах.
 

Статистические методы

Все этапы обработки и анализа были выполнены в MATLAB Адамом Хэмпширом при участии Уильяма Тренера. Визуализация проводилась в R (v4.0.2) Джозефом Бэрнби и Эми Джолли. Этапы предварительной обработки описаны далее. Участники, не заполнившие расширенную анкету, или в возрасте до 16 лет были исключены из анализа. Каждый тест был разработан для получения одного основного показателя эффективности, основанного на точности (подробности о тестах приведены ниже). Значения, превышающие пять стандартных отклонений от среднего, были винзорированы (значения не отбрасывают, а заменяют на ближайшие к ним из оставшихся — прим. ред.). Побочные переменные были исключены путем применения обобщенной линейной модели и использования стандартизованных остатков относительно переменных для преимущественного анализа. Этот двухэтапный подход был выбран, так как он позволяет обрабатывать очень большие объемы данных при наличии множества побочных переменных (например, возраст). При этом подходе модель для изучения интересующих эффектов имела минимально возможную сложность. Также это снижало вероятность переобучения модели (англ. model overfitting — прим. ред.) при использовании модели для различных по характеристикам небольших подгрупп. Побочными переменными были возраст, пол, расовая принадлежность, пол, преобладание правой или левой руки, родной язык (английский по сравнению с другими), страна проживания (Великобритания по сравнению с другими), уровень образования, профессиональный статус и годовой заработок. Носители английского языка, проживающие за пределами Великобритании, были исключены при редактировании статьи на основании отзывов рецензентов. Возраст в годах был взят в модели до третьего порядка, чтобы точно соответствовать нелинейным кривым возраста. В анализ были включены только полные наборы данных без восстановления пропущенных значений.

Общий итоговый балл, баллы по компонентам и девять баллов по отдельным тестам с исключенными побочными переменными были взяты для анализа с помощью общего линейного моделирования. Первый анализ искал различия в баллах когнитивных тестов между людьми, которые не болели и теми, кто сообщил, что, по их мнению, они уже перенесли COVID-19. Эти участники были классифицированы по шкале тяжести на:

1. тех, у кого не было нарушения дыхания;
2. тех, у кого были проблемы с дыханием, но они не получали медицинской помощи;
3. тех, у кого были проблемы с дыханием и которые получали медицинскую помощь на дому;
4. тех, кого доставили в больницу, но не находились на ИВЛ;
5. тех, кто находился на ИВЛ.

Затем следующие модели, сфокусированные на суммарном балле тестирования, оценивали, как на когнитивный дефицит влияют другие факторы. Они были включены в качестве дополнительных факторов в общую линейную модель (далее — ОЛМ):

1. лабораторное подтверждение инфекции COVID-19;
2. сообщения об остаточных симптомах COVID-19;
3. распространенные ранее существовавшие медицинские состояния, которые влияют на дыхательную или иммунную систему и могут быть связаны с когнитивным дефицитом;
4. ранее существовавшие психические состояния;
   
5. 12 пунктов по шкале самостоятельной оценки настроения NHS, касающиеся частоты депрессии, тревожности, бессонницы, усталости и проблем с концентрацией внимания;
6. количество месяцев от появления симптомов до оценки когнитивных функций.

Роль источника финансирования

Спонсоры не участвовали в разработке исследования, сборе и анализе данных, составлении или интерпретации отчета. Все авторы имели полный доступ ко всем данным в рамках исследования. Автор-корреспондент взял на себя окончательную ответственность за решение о подаче исследования для публикации.

Результаты

Из 86 285 человек, заполнивших расширенную анкету, 81 337 респондентов соответствовали критериям отбора и предоставили исчерпывающую информацию. Данные опроса охватили широкую демографическую группу (средний возраст 46,75 года; стандартное отклонение — σ = 15,73), в том числе среди разных социально-демографических и этнических групп (табл. 1). 93 % из этих респондентов указали Великобританию как страну проживания. На момент завершения расширенного опроса и когнитивных тестов в общей сложности 12 689 человек указали, что они подозревали, что перенесли COVID-19 с различной степенью респираторных нарушений (табл. 2). Глобальные когнитивные оценки были получены путем отбора первой главной компоненты без ротации во всех тестах, за исключением теста на распознавание эмоций, который был исключен из-за низкой статистической общности с другими когнитивными задачами (табл. 3 и S3).
 

 

 

ОЛМ была применена, чтобы выяснить, наблюдается ли ковариация между двумя переменными — глобальной когнитивной оценкой и тяжестью респираторных проявлений COVID-19 без учета таких факторов, как возраст, пол, преобладание одной из рук, родной язык, уровень образования, страна проживания, профессиональный статус и уровень дохода. Одновыборочный тест Колмогорова — Смирнова не смог отвергнуть нулевую гипотезу о том, что глобальная оценка, которая была целевой переменной, была распределена нормально (статистика критерия Колмогорова — Смирнова = 0,0039; p = 0,1786). Тест Бартлетта не смог отвергнуть предположение, что глобальные оценки для группы с разными респираторными симптомами происходили из нормального распределения с одинаковой дисперсией (статистика критерия Бартлетта = 4,42; p = 0,49). Наблюдался значимый основной эффект (F(5,81,331) = 9,6867; p = 2,915e-09) с увеличением выраженности когнитивного дефицита по сравнению с контрольной группой в зависимости от уровня медицинской помощи, полученной при респираторных симптомах COVID-19 (рис. 2а, табл. S4). У пациентов, которые были госпитализированы, наблюдались существенные нарушения работоспособности в зависимости от того, были ли они (σ = 0,47; N = 44) или не были (σ = 0,26; N = 148) подключены к аппарату искусственной вентиляции легких. Те, кто оставался дома (то есть не были госпитализированы), продемонстрировали небольшой статистически значимый глобальный дефицит работоспособности (лечили осложнения в домашних условиях — σ = 0,13; N = 173; не получали медицинскую помощь, но отмечали респираторные нарушения — σ = 0,07; N = 3386; не отмечали респираторные нарушения σ = 0,04; N = 8 938).
 

ОЛМ была построена еще раз — в качестве основного эффекта было выбрано лабораторное подтверждение COVID-19 (табл. S5a). Когда была собрана основная масса данных, 386 человек сообщили о положительном лабораторном тесте, включая 86 % подгруппы госпитализированных, находившихся на ИВЛ. Это пропорционально количеству подтвержденных случаев в Великобритании. Были отмечены значимые основные эффекты положительного теста на COVID-19 (F(1,81,326) = 12,487; p = 0,0004; σ = 0,19) и респираторных осложнений (F(5,81,326) = 6,7; p = 3,165e-06). Тем не менее, что интересно, взаимодействие было незначительным (F(4,81,326) = 0,8; p = 0,51), что указывает на возможный когнитивный дефицит при легких случаях лабораторно подтвержденного COVID-19. Еще одна ОЛМ, ограниченная теми, кто не сообщал о проблемах с дыханием (212 лабораторно верифицированных случаев против 8726 предполагаемых), подтвердила эту гипотезу (рис. 2b, табл. S5b) со значительно большей глобальной оценкой когнитивного дефицита для лабораторно подтвержденных случаев (t = 2,592; p = 0,0048; σ = 0,18). Повторный анализ для групп, которые сообщили о том, что они не были госпитализированы, но имели затруднения дыхания (100 лабораторно подтвержденных случаев и 3286 предполагаемых), показал аналогичный масштабный дефицит (t = 2,25; p = 0,012; σ = 0,23). Более значительная взаимосвязь была отмечена у пациентов, которые обратились в больницу, но не были на ИВЛ (22 лабораторно подтвержденных случая против 126 предполагаемых; t = 1,7923; p = 0,0375; σ = 0,41).

Общая сложность в исследованиях COVID-19 заключается в том, что различия между людьми, которые болели и не болели, могут быть связаны с преморбидными данными. Для решения этой проблемы была построена линейная модель на основе независимого, более широкого набора данных Большого британского теста интеллекта (N = 269 264). Это позволило спрогнозировать общие оценки по когнитивным тестам на основе возраста (до третьего порядка), пола, доминирующей руки, этнической принадлежности, родного языка, страны проживания, профессионального статуса и уровня дохода. Прогнозируемая и наблюдаемая общая производительность значительно коррелированы (коэффициент корреляции r = 0,53), обеспечивая косвенную оценку преморбидного интеллекта, сопоставимую с результатами обычных тестов, таких как Национальный тест чтения для взрослых (National Adult Reading Test) [26].

Регрессия той же линейной модели с тяжестью респираторных заболеваний в качестве предиктора показала, что у людей, которые были перенесли COVID-19, в среднем ожидается, что когнитивные способности будут незначительно выше, а не ниже (табл. S6). Эта взаимосвязь не зависела линейно от тяжести симптомов. Кроме того, когда в конце декабря 2020 года был отправлен дополнительный опросник, 275 респондентов указали, что впоследствии они заболели COVID-19 и получили положительный лабораторный тест. Их исходные глобальные когнитивные оценки существенно не отличались от 7522 респондентов, которые не болели (t = 0,7151; p = 0,4745; σ =0,0531). Собранные вместе, эти результаты показывают, что когнитивные нарушения, обнаруженные у перенесших COVID-19, вряд ли отражают преморбидные различия.

Один из возможных вариантов заключался в том, что наблюдаемый когнитивный дефицит связан с продолжающимися симптомами инфекции COVID-19, например, с высокой температурой или респираторными осложнениями. 4,8 % заболевших участников сообщили о наличии остаточных симптомов, в том числе 84,1 % из группы участников, которые находились на ИВЛ, 12,2 % из госпитализированных, 9,2 % из получавших медицинскую помощь на дому, 5,8 % из не получавших помощи и 3,8 % из участников, не отметивших респираторных осложнений. Примечательно, что 24,4 % участников, у которых были положительные результаты лабораторных тестов, сообщили о стойких симптомах заболевания по сравнению с 4,2 %, у которых симптомов больше не было. После включения данных об остаточных симптомах COVID-19 в ОЛМ (табл. S7) основной эффект выраженности респираторных симптомов не уменьшился (F(5,81,287) = 8,2422; p = 8,54E-08). Основной эффект остаточных симптомов формально был незначительным и имел небольшой размер эффекта (F(1,81,287) = 1,0633; p = 0,302; σ =0,0440).

Авторы также проверили, существует ли связь между когнитивными функциями и временем с момента появления симптомов (рис. S1) среди лабораторно верифицированных случаев, которые не сообщали об остаточных симптомах. В этой подгруппе среднее время с начала появления симптомов составляло 1,96 месяца ± 1,65σ с максимумом в 9 месяцев. Анализ этой подгруппы в зависимости от времени с момента появления симптомов в качестве предиктора не показал значимой корреляции (F(1,290) = 0,222; p = 0,638). Кроме того, в расширенный анализ были включены те, у кого не было лабораторного подтверждения COVID-19 (среднее время = 2,4610; σ =1,3481; максимум = 11), что также не продемонстрировало значимой связи между временем и величиной наблюдаемого дефицита (F(1,12078) = 2,1196; р = 0,14545).

Другая возможность заключалась в том, что наблюдаемый когнитивный дефицит имел место еще задолго до инфицирования новым коронавирусом. Когда ОЛМ оценивался с дополнительными предикторами для распространенных ранее существовавших состояний и 12 пунктами самооценки настроения, охватывающими такие аспекты, как депрессия, тревога, бессонница, усталость (табл. S8), некоторые из них показали ожидаемую связь со снижением когнитивных функций. Однако статистическая значимость и масштаб основного эффекта респираторных осложнений остались примерно такими же (F(5,81,304) = 9,3355; p = 6,65E-09). Кроме того, величина влияния у госпитализированных была значительной по сравнению с другими исследованными состояниями.

В итоге было принято решение исследовать когнитивные нарушения более детально. Анализ итоговых баллов отдельных тестов (табл. и S9a) выявил широкий, но непостоянный профиль когнитивного дефицита. Стала очевидна закономерность, согласно которой более крупные ассоциации предназначались для более сложных задач, требующих рассуждений, планирования и решения проблем (такие как словесные аналогии, тест складывания кубиков, тест «Лондонский Тауэр») в отличие от более базовых функций рабочей памяти, таких как воспроизведение порядка цифр, работа зрительно-пространственной памяти или распознавание эмоций. Анализ среднего времени решения индивидуальной задачи также говорил о значительном замедлении скорости ответа (табл. 4), особенно в группе пациентов, которым была проведена ИВЛ (табл. S9a). Дальнейший анализ лабораторно верифицированных случаев выявил более широкий набор тестов, чувствительных к COVID-19 в диапазоне малых и средних размеров эффекта (табл. S9b).
 

Обсуждение результатов

Предложенный анализ предоставляет однородные доказательства в поддержку гипотезы о том, что инфекция COVID-19 действительно связана с когнитивными нарушениями, которые сохраняются и после выздоровления. Наблюдаемый дефицит варьировался по масштабу в зависимости от тяжести респираторных симптомов, даже среди пациентов с легкой степенью лабораторно подтвержденного COVID-19. Этот когнитивный дефицит не мог быть объяснен различиями в возрасте, в образовании или в других демографических и социально-экономических переменных. Он оставался у лиц без остаточных симптомов и был более серьезным, чем при распространенных ранее существовавших состояниях, которые связаны с восприимчивостью к вирусу и когнитивными нарушениями.

Масштабы наблюдаемого дефицита трудно назвать незначительными: снижение глобальной когнитивной оценки на σ = 0,47 для подгруппы госпитализированных с проведением ИВЛ было больше, чем среднее 10-летнее снижение глобальной оценки у лиц в возрасте от 20 до 70 лет в соответствующем наборе данных. Это значение также было больше, чем средний дефицит у 480 человек, указавших, что они ранее перенесли инсульт (σ = 0,24), и 998 человек, сообщивших о нарушениях обучаемости (σ = 0,38). Для сравнения, в классическом тесте интеллекта σ = 0,47 соответствует 7-балльной разнице в IQ.

Что касается когнитивного профиля, тестирование включало задания, которые разработаны с целью исследовать вариативность различных аспектов познавательной деятельности в очень широком масштабе среди популяции. Дефицит повлиял на некоторые из этих аспектов, но в разной степени. При обследовании всего населения нарушения были наиболее выражены для когнитивных парадигм, которые задействовали рассуждение, решение проблем, пространственное моделирование и обнаружение цели. Для более простых когнитивных функций, таких как рабочая память и распознавание эмоций, нарушения не были значительными. Эти результаты согласуются с сообщениями о длительном COVID, когда ощущение «тумана в голове», проблемы с концентрацией внимания и трудности с подбором правильных слов для пациентов становятся уже обычным явлением. Примечательно, что этот когнитивный профиль нельзя объяснить различиями в общей чувствительности тестов. Например, баллы за тесты «Порядок цифр» и «Объем зрительно-пространственной памяти» устойчиво различаются у разных возрастов. Напротив, процесс выздоровления после COVID-19 может быть связан с выраженными нарушениями высших когнитивных, или исполнительных функций. Это наблюдение согласуется с предварительными сообщениями о исполнительной дисфункции у некоторых пациентов при выписке из больницы [17], и в предыдущих исследованиях (проведенных до пандемии) у пациентов с ОРДС [19]. Однако следует отметить, что при анализе индивидуальных результатов тестов у лиц с легкой формой лабораторно подтвержденного COVID-19, которые не были госпитализированы, такой когнитивный профиль включал и тест «Порядок цифр».

Важно быть осторожным, делая выводы о нейробиологической или психологической основе наблюдаемого дефицита без данных визуализации головного мозга. Однако результаты используемых здесь тестов могли соотноситься как с нормальными с точки зрения функциональной активности и коннективности нейронными сетями, так и с их структурным повреждением [27, 29]. Авторы полагают, что существует несколько факторов, способствующих этому. Например, предыдущие исследования госпитализированных пациентов с респираторными осложнениями не только показывают объективные и субъективные когнитивные дефициты, но и предполагают, что они сохранятся у некоторых в течение пяти лет с момента развития [19]. Следовательно, наблюдение постинфекционного дефицита в подгруппе пациентов, которым была проведена ​​ИВЛ, не было совсем удивительным. Напротив, масштаб дефицита у пациентов, которым не была проведена ИВЛ, особенно у тех, кто оставался дома, был неожиданным, учитывая ограниченные литературные данные по другим респираторным заболеваниям [30]. Несмотря на то, что значения дефицита в среднем были небольшими для тех, кто оставался дома, они были более значительными для людей, получивших лабораторное подтверждение инфекции COVID-19. Следовательно, когнитивные нарушения, связанные с другими респираторными заболеваниями, ошибочно диагностированными как COVID-19, скорее всего, будут незначительными.
Одно из предположений, что такой незначительный дефицит в лабораторно подтвержденных случаях с более легким течением — последствие менее выраженной гипоксии. Наблюдаемая корреляция с выраженностью респираторных осложнений полностью согласуется с этой точкой зрения. Однако, как отмечалось во введении, были сообщения о других формах неврологических нарушений у переболевших COVID-19, в том числе тех, у кого такие нарушения были первым обнаруженным симптомом [7]. Соответственно, в текущем исследовании пациенты с лабораторно подтвержденным диагнозом, которые сообщили о болезни, но остались дома, показали когнитивный дефицит σ = 0,23. Исходя из этого, авторы предлагают актуальную задачу — связать описанный многомерный профиль когнитивных дефицитов с данными нейровизуализации, которые помогут подтвердить и дифференцировать лежащие в основе психологические и нейропатологические последствия COVID-19.

При проведении любого межгруппового исследования необходимо обращать внимание на степень репрезентативности выборки. Важно отметить, что в рекламных материалах исследования COVID-19 не упоминается. Вместо этого авторы повысили его популярность с помощью документального фильма Horizon в эфире канала BBC2 и рекламы в новостях, в которой отмечалось, что люди могут пройти бесплатное онлайн-тестирование для определения своих самых сильных когнитивных способностей. Это предотвратило набор людей, предубежденных, что COVID-19 повлиял на их когнитивные способности. Проведение анкетирования после тестирования также снизило вероятность, что вопросы анкеты могут повлиять на то, что участники объяснят свои неудовлетворительные результаты перенесенным или предполагаемым COVID-19.

Также следует учитывать и обычные ограничения, касающиеся выводов о причине и следствии из перекрестных исследований [6, 31]. Не только социально-экономическое, но и общее разнообразие когорт позволило авторам включить в анализ многие потенциально искажающие переменные. Это в некоторой степени снижает вероятность того, что наблюдаемые различия присутствовали до болезни. Преморбидные оценки также показывают, что у тех, кто был болен, когнитивные способности до болезни были несколько выше, но никак не ниже. Тем не менее, лонгитюдные исследования (включая последующее наблюдение когорт данного исследования) должны дополнительно подтвердить воздействие COVID-19 на когнитивные функции и определить продолжительность дефицита в зависимости от тяжести респираторных осложнений. Еще одно соображение заключается в том, что результаты основаны на самооценке участников, поскольку у авторов нет доступа к объективным документам, таким как истории болезни тестируемых. Авторы отмечают, что этот подход будет широко применяться для исследований многих пациентов с COVID-19, которые не получали медицинскую помощь во время острой фазы заболевания.

Перекрестное сравнение с когортами пациентов стационаров с применением тех же когнитивных тестов, о которых сообщалось здесь, предоставит дополнительные доказательства. Это исследование не ставило своей целью определить биологическую основу взаимосвязи когнитивного дефицита после COVID-19 с точки зрения нервной системы или психологических механизмов. Цель — подтвердить, существует ли такая связь. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы установить первопричины дефицита, например, неврологические изменения, утомляемость и апатию. Соответственно, будущие исследования должны также изучить роль возможных защитных факторов, таких как когнитивный резерв. Значимые взаимосвязи, которые установили авторы, могут обосновать применение тех же тестов в похожих исследованиях. Более полное понимание обнаруженного в ходе данного исследования когнитивного дефицита позволит лучше подготовиться к реабилитации людей после пандемии.