Иллюзия иммунитета
Автор: old.medach.pro

Иллюзия иммунитета

В результате использования сложного математического моделирования родилось предположение, что специфические мутации вируса гриппа попадают в слепую зону иммунной системы.

автор: Адам Д. Кучарски

Предисловие:

Заражение разного рода вирусами, такими как корь, обеспечивает стойкую резистентность на случай повторной встречи организма с угрозой. Разнообразие же вирусов гриппа обусловлено тенденцией к мутациям или, пусть и незначительным, но прорывающим барьер иммунитета, изменениям антигенного состава. Целью некоторых исследований стала проверка предположения, что первый штамм вируса гриппа, с которым индивид сталкивается ещё будучи ребенком, может ограничить эффективность иммунного ответа при дальнейших встречах организма с вирусом. Доказательства в поддержку данному любопытному поведению иммунной системы, повторению «первородного антигенного греха», было обнаружено так же в процессе математического моделирования. Когда речь заходит об инфекционных заболеваниях — ребенок заключает сделку на крайне невыгодных условиях: помимо того, что дни напролет он находится бок о бок с вирусами и бактериями в шейкере в форме школы, в его арсенале ещё и отсутствуют орудия иммунной защиты, которые родители приобрели в процессе жизнедеятельности. Иными словами — от большинства инфекций (от ветрянки до кори) приходится накладно откупаться, чтобы стать взрослым. Однако с гриппом совсем другая история. Исследования пандемии 2009-го года показали, что иммунитет к ежегодно активным штаммам вируса в большинстве случаев достигает пика в раннем детстве, снижается у лиц среднего возраста и снова подскакивает ближе к старости. Взрослые, по идее, должны лучше переносить болезнь, но (за исключением пожилых) их иммунный ответ в конечном итоге в разы слабее. Это любопытное наблюдение подтолкнуло биологов к поиску причин. До полного понимания особенностей вируса гриппа еще очень далеко, но ниточки, к нему ведущие, удалось обнаружить посредством математического моделирования иммунной системы. Эти исследования позволяют изучить, как предыдущие воздействия на вирус гриппа влияют на последующее формирование иммунного ответа на новые его штаммы, и как уровень защиты изменяется с возрастом. Слитые воедино математические методы и данные исследований позволяют распутать клубок сложных механизмов иммунного ответа при встрече с гриппом. В ходе работы появились доказательства в поддержку гипотезы, впервые выдвинутой более полувека назад, так же известной как «первородный антигенный грех», которая гласит о том, почему причины особенностей иммунного ответа следует искать в первой встрече организма с вирусом ещё в детстве. Если учесть эти моменты, можно уже примерно представить, почему некоторые популяции (на удивление) сильнее страдают от повторных вспышек заболеваемости, и предсказать реакцию разных возрастных групп на эти вспышки.

Моделирование эпидемии

На сегодняшний день большинство математических моделей иммунитета не рассматривало реакцию организма на вирус гриппа ввиду разнообразия антигенного состава. Исторически так сложилось, что объектами исследований становились такие вирусы, как корь, которая со временем изменилась настолько незначительно, что вызывает стойкий напряженный иммунитет с первых дней и на всю жизнь. Стоит только человеку перенести заболевание или пройти вакцинацию, как иммунная система тут же приобретает способность распознавать чужеродный белок в оболочке вируса и вырабатывать антитела, нацеленные на молекулы этого белка и на предотвращение повторного вторжения. (Ученые называют чужеродный белок в оболочке вируса — антиген, аббревиатура от antibody generator). Если человек из года в год стопроцентно заражается корью, то есть вероятность ( с помощью определения титра индивидуальных антител в крови )  постепенного усиления иммунитета с каждым годом – как уже было в ходе наблюдений нескольких лабораторных исследований разных возрастных групп. Единственный способ проверить данное утверждение – использование математической модели, которая способна показать, какой вариант развития событий следует ожидать. Моделирование – исключительно полезный процесс, так как он позволяет исследовать проявления биологических процессов, некоторые из которых в реальной жизни представляются неэтичными. Например, можно проследить какое влияние оказывает инфекция на иммунитет в популяции, и обойтись при этом без заражения живых людей. В простейшей модели эпидемии популяция делится на 3 группы: люди чувствительные к инфекции, люди, которые уже болеют и люди, которые выздоровели и по этой причине обладают иммунитетом. В течение 1980- х гг эпидемиолог Рой Андерсон, зоолог Роберт Мэй с коллегами исследовали возрастные особенности иммунитета к кори с помощью подобных моделей. Кроме того модель, включающая 3 группы, отображает действительность: они обнаружили, что в реальности иммунитет быстрее развивается у молодых людей, чего и позволяло ждать моделирование. Вероятно различия проявились ввиду того что дети чаще контактируют с окружающими, как следствие более подвержены заражению, нежели люди старшего возраста. После усовершенствования модели с включением данного предположения у исследователей появилась возможность проверить прогноз. В самом деле, после изменения расчетов таким образом, что дети подвергались большему риску заражения, стало возможным воспроизвести наблюдаемые с возрастом изменения иммунитета. К сожалению иммунитет против гриппа не столь однозначен. У вирусов гриппа присутствует высокий процент мутаци й, что значит, что их антигены меняются из года в год. В результате организм может пострадать к моменту распознавания нового штамма. Такая вариативность объясняет тот факт, что вакцины против гриппа необходимо обновлять каждые несколько лет. В отличие от вируса кори, чьи антигены с годами не меняются, антигенный состав вируса гриппа каждый раз новый. Когда я первый раз столкнулся с необычными возрастными особенностями иммунитета против вируса гриппа в данных 2009 года, мне стало интересно: как высокий процент мутаций, характерный для вируса, с учетом большего контакта с возбудителем детей, может объяснить особенности иммунитета разных возрастных групп. Потому что человек в молодости сталкивается с массой инфекций, вероятнее всего формируется напряженный стойкий иммунитет к вирусам, циркулирующим в крови в детстве. В случае же с гриппом в организме ребенка вырабатываются антитела к патогенам специфичных штаммов, с которыми он сталкивается, так же как и в случае с корью. По завершению среднего образования, так или иначе, индивид меньше контактирует с людьми в целом, и шансы подхватить грипп снижаются. Подобные изменения означают, что взрослея, человек все больше полагается на антитела, выработанные в детстве. Однако, так как вирусы гриппа изменяются крайне часто, «старые» антитела с годами теряют свою эффективность в распознавании новых штаммов. Следовательно, стоит ожидать падения естественной защиты организма у лиц среднего возраста, которые лишены постоянной иммунизации против вирусов гриппа. Так же ожидаемо и последующее повышение иммунной защиты в старшем возрасте, так как организм пожилых людей часто отражает атаки вируса гриппа, что поддерживает их антитела в тонусе. Однако это была лишь теория. Весь вопрос был в том, как её проверить. Ведь грипп так часто меняется, гораздо сложнее построить его математическую модель, нежели той же кори. Даже если в организме человека имеются антитела к одному штамму, он/она может быть защищен от другого только частично, а к третьему вообще иметь предрасположенность. Для исследования иммунитета нам необходим точный список штаммов вируса гриппа, которыми заражали людей, и в каком порядке происходило заражение. Тут-то и всплывала проблема из-за огромного количества штаммов вируса, когда-либо виденное человечеством. Если 20 разных штаммов присутствовало в крови ранее, то вариантов развития изменений в составе вируса, должно быть, около 220 (или же более миллиона) для одного только человека. В случае же 30 штаммов – более миллиарда на каждого. Вместе с Джулией Гог, в последующем куратором моей докторской в Кэмбридже, я решил обойтись без этого обилия сложностей. Мы пришли к тому, что если индивидуум имеет стопроцентную вероятность заражения гриппом каждый год, то вероятность вступить в контакт с любым из двух штаммов абсолютно одинакова. (иными словами вероятность встречи с вирусом А никак не влияет на вероятность встречи с вирусом Б). Таким образом у нас получилось сделать из вероятности воздействия вируса, которой подвергался любой индивид, точную комбинацию инфекций, просто умножая вероятности воздействия на каждый отдельный штамм в комбинации. Это значило, что вместо миллиарда вариантов для 20 штаммов мы имели дело лишь с двадцатью. Когда мы подогнали уравнения под модель – результат оказался не совсем тот, что мы ожидали. Он прямо утверждал, что если человек был уязвим к одному только штамму вируса, скорее всего ранее он встречал другой. Эквивалентно тому, если бы результат моделирования гласил: «Удар молнии скорее всего приведет вас к заболеванию гриппом» Полный абсурд. Причина, казалось бы, столь бессмысленного заключения была проста: мы не учли возраст исследуемых. Принимая в расчет, что вероятность заражения высока, чем дольше человек живет, тем больше вероятность того, что хотя бы с одной инфекцией он сталкивался. Так, если взять любого отдельного индивидуума – женщину например – и узнать, что ранее она болела гриппом ( или в нее била молния ), вы тут же поймете, что она скорее старше, чем моложе. И поскольку она старше, вероятность того, что ей не повезло подхватить грипп повторно, но уже другой штамм, становится выше. Пока мы рассматривали каждую возрастную группу в отдельности, количество заражений вернулось к независимым значениям . Таким образом нам больше не надо было прорабатывать миллион вариантов развития для 20-ти штаммов: их оставалось всего 20. Имея на руках жизнеспособную модель мы начали выстраивать макет изменения иммунитета к гриппу во времени. Задача была: получить искусственные данные для дальнейшего тестирования на реальных образцах. Так же как и мутацию вируса с годами мы учли, что риск заболеть каждой возрастной группы зависит от числа контактов, задокументированных в медицинских исследованиях среди и между различных возрастных групп. Увы, даже с этими изменениями, модель (учитывающая, что слабость иммунитета среднего возраста является результатом меньшего количества контактов с больными), не способна воспроизвести падение иммунитета этой же группы в реальном мире. Модель не была вовсе неправильной: она показывала, что иммунитет детей сильнее того же взрослых. Но тогда как на деле уровень антител в крови начинал снижаться в возрасте от 5 до 10 лет, в нашей же модели он возникал между 15 и 20 годами – после того, как индивид покидает школу (где меньше контактов с возбудителем). Грипп график

Первородный грех

Не стоит недооценивать грипп : в 1930 - х пришлось возвести временные бараки, чтобы справиться с огромным количеством пациентов. Изображение: GETTY IMAGES Не стоит недооценивать грипп : в 1930 - х пришлось возвести временные бараки, чтобы справиться с огромным количеством пациентов. Изображение: GETTY IMAGES Ломая голову над возрастными особенностями гриппа я общался с множеством людей о более обширной проблеме – моделирования иммунитета. В частности разговаривал с Андреа Грэхамом эволюционным биологом в Принстонском университете. Он-то и познакомил меня с гипотезой первородного антигенного греха. Теперь, когда у нас была модель, способная изучить большое количество штаммов, мне стало интересно, что если включение данной гипотезы в расчет поможет получить более реалистичные результаты? Поскольку решение было спорным, я так же подумал к чему приведет её игнорирование: докажет её несостоятельность или наборот. Как в Библии первородный антигенный грех – это история о первой встрече наивной сущности (иммунная система) с опасным созданием ( патоген ). По теории организм так ярко запоминает первую схватку с вирусом гриппа, что во всех последующих случаях внедрения чужеродного агента, выбрасывает в кровь «первые», «оригинальные» антитела. Организм вырабатывает эти антитела даже при встрече с немного отличающимися по антигенному составу вирусами, которые требуют другого набора защитных белков для эффективного подавления инфекции. В то же время иммунная система не в силах произвести достаточного количества антитиел к вирусу с альтернативным набором антигенов, уповая вместо этого на иммунный ответ на вирусы, с которыми уже сталкивалась. Вирусолог Томас Фрэнсис Мл. впервые занялся этой проблемой в 1947. Не смотря на программу вакцинации, студентов Мичиганского Университета скосил новый, пусть и схожий с предыдущим, штамм вируса гриппа. Когда Фрэнсис сравнил иммунитет к вакцинному штамму и иммунитет к новому вирусу, он выяснил, что в крови студентов циркулируют антитела, которые с легкостью расправляются с вакцинным штаммом, но бесполезны в случае со штаммом годичной давности. В итоге Фрэнсис объяснил свое любопытное наблюдение. Он предположил, что вместо производства антител к каждому вирусу, с которым встречается, иммунная система воспроизводит одну и ту же реакцию при встрече с похожими штаммами. Иными словами предыдущие встречи с вирусом и их последовательность – очень важны для предположения, как человек сможет преодолеть все последующие встречи с постоянно меняющимся вирусом гриппа. Фрэнсис назвал это явление «первородный антигенный грех» - вероятно, как предположили позже эпидемиолог Дэвид Моренс: « в религиозном благоговении перед красотой науки, приправленном перерывами на бокал мартини, которые он так любил.» В ’60-е и ’70-е ученые нашли дополнительное подтверждение гипотезе «первородного антигенного греха» среди животных и человека. Не смотря на это, с тех пор многие исследования ставили ее под вопрос. В 2008 исследователи из Университета Эмори с коллегами проверили уровни антител в крови добровольцев, которых заразили вирусом гриппа и выяснили, что их иммунитет вполне эффективен к вакцинному штамму. Вывод звучал следующим образом: «Первородный антигенный грех не является очевидным явлением в случае вакцинации здорового взрослого человека против вируса гриппа». В следующем году, однако, другая группа на той же базе под руководством иммунолога Джоши Джэйкоба, выявила, что не инактивированный (предпочтительней для исследований, нежели инактивированная версия, представленная в вакцине) штамм вируса гриппа, которым заражали мышей, препятствует формированию иммунного ответа на последующие штаммы, что значило, что феномен первородного антигенного греха играет немалую роль в случае с реальным заражением вирусом гриппа. Джэйкоб и его группа предложили биологическое объяснение феномена, выдвинув гипотезу, что корень проблемы может лежать в продукции так называемых B-лимфоцитов. Эти клетки являются частью иммунного ответа, они запрограммированы распознавать специфичные белки и вырабатывать антитела к ним. Некоторое количество В-лимфоцитов, готовое выбросить новые антитела в случае повторной атаки чужеродного агента, персистирует в крови и после болезни. Опираясь на данные, полученные Джэйкобом и коллегами, был сделан вывод, что внедрение дееспособных вирусов гриппа скорей вызовет продукцию уже готовых антител, нежели перепрограммирование В – лимфоцитов. Предположим вы переболели гриппом в прошлом году и заразились немного отличным от прошлогоднего штаммом в этом. Так как организм уже сталкивался с подобной проблемой, В-лимфоциты могут избавиться от нее раньше, чем начнется перепрограммирование для выработки новых антител, которые, конечно, лучше справятся с новым штаммом, но отнимут время. Это как если вести новую войну оружием, использовавшимся в прошлой (особенно если результатом была победа ). Как будто иммунная система больше полагается на поддержку старых защитных механизмов, чем на создание новых, особенно если старая стратегия работает достаточно хорошо и быстрее мобилизируется. На завершающих этапах моей докторской мы учли в модели явление первородного антигенного греха. На этот раз специфический спад иммунитета наблюдался ровно тогда же, когда и в реальной жизни – около 7 лет, когда человек достаточно пожил для того, чтобы хоть раз заболеть гриппом ( вместо 15-ти – 20-ти как было).С этой точки зрения предыдущие инфекции попадали под угрозу создания эффективных антител.( Потому что дети младшего возраста в странах, в которых проводилось исследование, не подвергались вакцинации, эффект, по-видимому, исходил из первоначального ответа на заражение гриппом). Всё еще не понятно, что вызывает скачок иммунной активности в старшей группе. Частично это может быть результатом роста частоты вакцинации в этом возрасте или играет роль тот факт, что индивид живет так долго, что антигены любого нового штамма вируса гриппа настолько сильно отличаются от первого, что позиционировать их, как встречавшиеся в детстве просто нереально. По всем показателям наши исследования свидетельствуют о том, что первородный антигенный грех ответственен за особенности поведения иммунитета в детском возрасте в большей степени, чем число социальных контактов.

Слепые зоны

Будучи убежденными сторонниками того, что феномен первородного антигенного греха способен формировать иммунный профиль популяции в целом, мы заинтересовались, может ли неправильный иммунный ответ влиять на размер показателей вспышки. Как выяснилось в процессе моделирования – повсеместно! Даже если вирус практически не отличается от прошлогоднего. Складывалось ощущение, что первородный грех оставляет пробоины в системе иммунной защиты некоторых возрастных групп. Даже если иммунитет индивидуумов взаимодействовал со штаммами которые могли обеспечить последующую защиту, все равно они вырабатывали «неправильные» антитела в ответ на новую инфекцию. Лучшее историческое тому подтверждение случилось в 1951, когда грипп накрыл английский город Ливерпуль волной, что оказалась едва ли не молниеноснее и смертельней небезызвестной «испанки» (пандемия 1918-го года). Лишь две пандемии ( 1957 и 1968 ) можно как-то ставить в сравнение. До сих пор неизвестно, что явилось причиной столь смертоносной вспышки. Самое логичное объяснение, что штамм 1951-го года разительно отличался от штамма 1950-го, откуда следует, что большинство населения не имели в арсенале эффективных механизмов иммунной защиты к моменту атаки вируса. Но доказательств тому, что вирус ’51-го сильно отличается от предыдущего – нет. Более того размах эпидемии в Объединенном Королевстве и в других регионах варьируется в зависимости от местоположения. Некоторые страны, такие как Англия (Ливерпуль в частности) или Уэльс подверглись ужасающей по своим масштабам эпидемии, в то время как показатели смертности в Соединенных Штатах не сильно отличались от предыдущих лет. Позднее Великобритания перенесла серьезную эпидемию в 1990 и 2000 годах. Опять же без каких либо подтверждений, что вирус сильно отличался от предыдущих. Тем не менее наша модель смогла воссоздать условия схожие со вспышкой 1951-го, 1990-го и 2000-го годов. Когда феномен первородного антигенного греха был принят во внимание, порядок, в котором различные штаммы вызывали заболевание у разных возрастных групп формировал особенности иммунного ответа в последующих случаях заражения гриппом.  Иными словами , когда дело доходит до гриппа у каждой отдельно живущей популяции свой уникальный иммунный профиль, отличный от соседей и со своими особыми «слепыми зонами». Помимо того, мощные вспышки, как в Ливерпуле, могут быть следствием наличия тех самых «слепых зон», которых в других регионах, к примеру, просто нет, потому что опыт первой встречи с антигеном абсолютно разный.

Подведение итогов

Исследования в области иммунитета к гриппу часто сосредотачиваются на весьма узких проблемах, а именно эффективности отдельно взятой вакцины или размере эпидемии в определенном году. Но эти моменты лишь часть более глобальной проблемы: Как вызвать и поддерживать на должном уровне иммунитет к постоянно меняющим антигенный состав вирусам гриппа и на основании этого понять, как им удается распространяться и эволюционировать. Проекты, сродни южнокитайскому FluScape активно берутся за решение данной проблемы. Предварительные результаты в 2012 опубликованные Джастином Лессером и Джонсом Хопкинсом из Блумбергской школы Общественного Здоровья и их коллегами сведетельствуют о том, что необходимо доработать концепцию первородного антигенного греха. В отличие от утверждения, что иммунный ответ определяется первым штаммом, попавшим в организм, исследователи нашли доказательства тому, что иммунная система следует определенной иерархии. Они предположили, что первый штамм, с которым столкнулась иммунная система занимает наивысшую позицию в иерархии иммунного ответа. Следующий штамм – на ступень ниже и еще ниже – третий. Подобная иерархия применима только для вирусов с высоким процентом мутаций, как в случае с гриппом. Так как FluScape исследует образцы крови, взятые в первый день, Лесслер с коллегами не могли определить, как меняется титр антител со временем. Однако в августе 2013-го исследователи из Icahn School of Medicine at Mount Sinai просмотрели образцы крови 40 человек, взятые за 20 лет. Результаты подтвердили теорию антигенной иерархии: каждый новый штамм вируса гриппа подвергался воздействию антител к предыдущим штаммам. Индивидуумы, в свою очередь, обладали мощным иммунным ответом против вирусов, которые встречали раньше и не столь мощным к штаммам, внедрявшимся позднее. Последние пару лет я сотрудничаю с командой FluScape, чтобы исследовать образцы из Китая. Плюсом такой работы является возможность определения – кто восприимчив к отдельным штаммам и как эта уязвимость влияет на эволюцию вируса. С новыми моделями и усовершенствованными данными мы постепенно начинаем понимать, как формируется иммунитет к вирусу гриппа у отдельно взятого индивидуума и в популяции в целом. В дальнейшем может произойти что угодно, мы готовы к любым сюрпризам на пути к цели. Перевод: Василий Штынц Оригинал статьи 
Нашли опечатку? Выделите фрагмент и нажмите Ctrl+Enter.