Иллюзия иммунитета
Автор: old.medach.pro
Публикация: 18.02.2018
Иллюзия иммунитета
В результате использования сложного математического моделирования родилось предположение, что специфические мутации вируса гриппа попадают в слепую зону иммунной системы.
автор: Адам Д. КучарскиПредисловие:
Заражение разного рода вирусами, такими как корь, обеспечивает стойкую резистентность на случай повторной встречи организма с угрозой. Разнообразие же вирусов гриппа обусловлено тенденцией к мутациям или, пусть и незначительным, но прорывающим барьер иммунитета, изменениям антигенного состава. Целью некоторых исследований стала проверка предположения, что первый штамм вируса гриппа, с которым индивид сталкивается ещё будучи ребенком, может ограничить эффективность иммунного ответа при дальнейших встречах организма с вирусом. Доказательства в поддержку данному любопытному поведению иммунной системы, повторению «первородного антигенного греха», было обнаружено так же в процессе математического моделирования. Когда речь заходит об инфекционных заболеваниях — ребенок заключает сделку на крайне невыгодных условиях: помимо того, что дни напролет он находится бок о бок с вирусами и бактериями в шейкере в форме школы, в его арсенале ещё и отсутствуют орудия иммунной защиты, которые родители приобрели в процессе жизнедеятельности. Иными словами — от большинства инфекций (от ветрянки до кори) приходится накладно откупаться, чтобы стать взрослым. Однако с гриппом совсем другая история. Исследования пандемии 2009-го года показали, что иммунитет к ежегодно активным штаммам вируса в большинстве случаев достигает пика в раннем детстве, снижается у лиц среднего возраста и снова подскакивает ближе к старости. Взрослые, по идее, должны лучше переносить болезнь, но (за исключением пожилых) их иммунный ответ в конечном итоге в разы слабее. Это любопытное наблюдение подтолкнуло биологов к поиску причин. До полного понимания особенностей вируса гриппа еще очень далеко, но ниточки, к нему ведущие, удалось обнаружить посредством математического моделирования иммунной системы. Эти исследования позволяют изучить, как предыдущие воздействия на вирус гриппа влияют на последующее формирование иммунного ответа на новые его штаммы, и как уровень защиты изменяется с возрастом. Слитые воедино математические методы и данные исследований позволяют распутать клубок сложных механизмов иммунного ответа при встрече с гриппом. В ходе работы появились доказательства в поддержку гипотезы, впервые выдвинутой более полувека назад, так же известной как «первородный антигенный грех», которая гласит о том, почему причины особенностей иммунного ответа следует искать в первой встрече организма с вирусом ещё в детстве. Если учесть эти моменты, можно уже примерно представить, почему некоторые популяции (на удивление) сильнее страдают от повторных вспышек заболеваемости, и предсказать реакцию разных возрастных групп на эти вспышки.Моделирование эпидемии
На сегодняшний день большинство математических моделей иммунитета не рассматривало реакцию организма на вирус гриппа ввиду разнообразия антигенного состава. Исторически так сложилось, что объектами исследований становились такие вирусы, как корь, которая со временем изменилась настолько незначительно, что вызывает стойкий напряженный иммунитет с первых дней и на всю жизнь. Стоит только человеку перенести заболевание или пройти вакцинацию, как иммунная система тут же приобретает способность распознавать чужеродный белок в оболочке вируса и вырабатывать антитела, нацеленные на молекулы этого белка и на предотвращение повторного вторжения. (Ученые называют чужеродный белок в оболочке вируса — антиген, аббревиатура от antibody generator). Если человек из года в год стопроцентно заражается корью, то есть вероятность ( с помощью определения титра индивидуальных антител в крови ) постепенного усиления иммунитета с каждым годом – как уже было в ходе наблюдений нескольких лабораторных исследований разных возрастных групп. Единственный способ проверить данное утверждение – использование математической модели, которая способна показать, какой вариант развития событий следует ожидать. Моделирование – исключительно полезный процесс, так как он позволяет исследовать проявления биологических процессов, некоторые из которых в реальной жизни представляются неэтичными. Например, можно проследить какое влияние оказывает инфекция на иммунитет в популяции, и обойтись при этом без заражения живых людей. В простейшей модели эпидемии популяция делится на 3 группы: люди чувствительные к инфекции, люди, которые уже болеют и люди, которые выздоровели и по этой причине обладают иммунитетом. В течение 1980- х гг эпидемиолог Рой Андерсон, зоолог Роберт Мэй с коллегами исследовали возрастные особенности иммунитета к кори с помощью подобных моделей. Кроме того модель, включающая 3 группы, отображает действительность: они обнаружили, что в реальности иммунитет быстрее развивается у молодых людей, чего и позволяло ждать моделирование. Вероятно различия проявились ввиду того что дети чаще контактируют с окружающими, как следствие более подвержены заражению, нежели люди старшего возраста. После усовершенствования модели с включением данного предположения у исследователей появилась возможность проверить прогноз. В самом деле, после изменения расчетов таким образом, что дети подвергались большему риску заражения, стало возможным воспроизвести наблюдаемые с возрастом изменения иммунитета. К сожалению иммунитет против гриппа не столь однозначен. У вирусов гриппа присутствует высокий процент мутаци й, что значит, что их антигены меняются из года в год. В результате организм может пострадать к моменту распознавания нового штамма. Такая вариативность объясняет тот факт, что вакцины против гриппа необходимо обновлять каждые несколько лет. В отличие от вируса кори, чьи антигены с годами не меняются, антигенный состав вируса гриппа каждый раз новый. Когда я первый раз столкнулся с необычными возрастными особенностями иммунитета против вируса гриппа в данных 2009 года, мне стало интересно: как высокий процент мутаций, характерный для вируса, с учетом большего контакта с возбудителем детей, может объяснить особенности иммунитета разных возрастных групп. Потому что человек в молодости сталкивается с массой инфекций, вероятнее всего формируется напряженный стойкий иммунитет к вирусам, циркулирующим в крови в детстве. В случае же с гриппом в организме ребенка вырабатываются антитела к патогенам специфичных штаммов, с которыми он сталкивается, так же как и в случае с корью. По завершению среднего образования, так или иначе, индивид меньше контактирует с людьми в целом, и шансы подхватить грипп снижаются. Подобные изменения означают, что взрослея, человек все больше полагается на антитела, выработанные в детстве. Однако, так как вирусы гриппа изменяются крайне часто, «старые» антитела с годами теряют свою эффективность в распознавании новых штаммов. Следовательно, стоит ожидать падения естественной защиты организма у лиц среднего возраста, которые лишены постоянной иммунизации против вирусов гриппа. Так же ожидаемо и последующее повышение иммунной защиты в старшем возрасте, так как организм пожилых людей часто отражает атаки вируса гриппа, что поддерживает их антитела в тонусе. Однако это была лишь теория. Весь вопрос был в том, как её проверить. Ведь грипп так часто меняется, гораздо сложнее построить его математическую модель, нежели той же кори. Даже если в организме человека имеются антитела к одному штамму, он/она может быть защищен от другого только частично, а к третьему вообще иметь предрасположенность. Для исследования иммунитета нам необходим точный список штаммов вируса гриппа, которыми заражали людей, и в каком порядке происходило заражение. Тут-то и всплывала проблема из-за огромного количества штаммов вируса, когда-либо виденное человечеством. Если 20 разных штаммов присутствовало в крови ранее, то вариантов развития изменений в составе вируса, должно быть, около 220 (или же более миллиона) для одного только человека. В случае же 30 штаммов – более миллиарда на каждого. Вместе с Джулией Гог, в последующем куратором моей докторской в Кэмбридже, я решил обойтись без этого обилия сложностей. Мы пришли к тому, что если индивидуум имеет стопроцентную вероятность заражения гриппом каждый год, то вероятность вступить в контакт с любым из двух штаммов абсолютно одинакова. (иными словами вероятность встречи с вирусом А никак не влияет на вероятность встречи с вирусом Б). Таким образом у нас получилось сделать из вероятности воздействия вируса, которой подвергался любой индивид, точную комбинацию инфекций, просто умножая вероятности воздействия на каждый отдельный штамм в комбинации. Это значило, что вместо миллиарда вариантов для 20 штаммов мы имели дело лишь с двадцатью. Когда мы подогнали уравнения под модель – результат оказался не совсем тот, что мы ожидали. Он прямо утверждал, что если человек был уязвим к одному только штамму вируса, скорее всего ранее он встречал другой. Эквивалентно тому, если бы результат моделирования гласил: «Удар молнии скорее всего приведет вас к заболеванию гриппом» Полный абсурд. Причина, казалось бы, столь бессмысленного заключения была проста: мы не учли возраст исследуемых. Принимая в расчет, что вероятность заражения высока, чем дольше человек живет, тем больше вероятность того, что хотя бы с одной инфекцией он сталкивался. Так, если взять любого отдельного индивидуума – женщину например – и узнать, что ранее она болела гриппом ( или в нее била молния ), вы тут же поймете, что она скорее старше, чем моложе. И поскольку она старше, вероятность того, что ей не повезло подхватить грипп повторно, но уже другой штамм, становится выше. Пока мы рассматривали каждую возрастную группу в отдельности, количество заражений вернулось к независимым значениям . Таким образом нам больше не надо было прорабатывать миллион вариантов развития для 20-ти штаммов: их оставалось всего 20. Имея на руках жизнеспособную модель мы начали выстраивать макет изменения иммунитета к гриппу во времени. Задача была: получить искусственные данные для дальнейшего тестирования на реальных образцах. Так же как и мутацию вируса с годами мы учли, что риск заболеть каждой возрастной группы зависит от числа контактов, задокументированных в медицинских исследованиях среди и между различных возрастных групп. Увы, даже с этими изменениями, модель (учитывающая, что слабость иммунитета среднего возраста является результатом меньшего количества контактов с больными), не способна воспроизвести падение иммунитета этой же группы в реальном мире. Модель не была вовсе неправильной: она показывала, что иммунитет детей сильнее того же взрослых. Но тогда как на деле уровень антител в крови начинал снижаться в возрасте от 5 до 10 лет, в нашей же модели он возникал между 15 и 20 годами – после того, как индивид покидает школу (где меньше контактов с возбудителем).
Первородный грех
