Разработка вакцины ZyCoV-D знаменует волну появления ДНК-вакцин против различных заболеваний; по всему миру уже проходят клинические испытания.

В Индии получила одобрение новая вакцина против COVID-19, в основе которой лежит использование кольцевых нитей ДНК для «знакомства» иммунной системы с вирусом SARS-CoV-2. Исследователи со всего мира положительно восприняли новость о появлении первой ДНК-вакцины и считают, что появление многих других ДНК-вакцин не заставит себя долго ждать.

Согласно результатам клинических испытаний, разработанная вакцина для внутрикожного безинъекционного введения ZyCoV-D демонстрирует 67 % степень защиты против развития симптомной формы COVID-19. По всей вероятности, ее применение начнется в Индии уже в этом месяце. По словам исследователей, хотя эффективность препарата не особенно высока, по сравнению с эффективностью многих других вакцин против COVID-19 уже тот факт, что это вакцина на основе ДНК (считанной с РНК вируса), имеет большое значение.

По словам Питера Ричмонда (детский иммунолог из университета Западной Австралии в Перте), эта вакцина служит доказательством функциональности самой стратегии применения вакцин на основе ДНК и, соответственно, их можно использовать в борьбе с пандемией. Он считает, что это действительно важный шаг вперед в борьбе против SARS-CoV-2 для всего мира, потому что это свидетельство наличия у человечества еще одного класса вакцин, пригодных для массового использования.

По словам Шахида Джамиля, вирусолога из университета Ашока в Сонипате (Индия), если применение ДНК-вакцин окажется успешным, они уверенно смогут занять место будущего вакцинологии.

Ускоренная разработка

Как сообщает Дэвид Вайнер, директор Центра вакцинологии и иммунотерапии в Вистаровском Институте в Филадельфии (штат Пенсильвания), актуальность борьбы с COVID-19 ускоряет разработку генно-инженерных вакцин, например, на основе матричной РНК и ДНК.

В ходе клинических испытаний обнаружилось, что РНК-вакцины быстрее приводят к формированию сильного иммунного ответа; теперь у сотен миллионов людей по всему миру есть доступ к этим вакцинам. Но у ДНК-вакцин обнаруживается ряд преимуществ, основным из которых является несложность производства, а также большая стабильность готового препарата по сравнению с вакцинами на основе мРНК (для которых требуется строгое соблюдение условий хранения при очень низких температурах).

Вакцина ZyCoV-D была разработана индийской фармацевтической фирмой Zydus Cadila со штаб-квартирой в Ахмедабаде. 20 августа надзорные структуры Индии выдали разрешение для применения вакцины у людей возрастом старше 12 лет. В результате испытаний, участниками которых стали более 28 000 человек, эффективность препарата оценивается в 67 %; среди участников был выявлен 21 симптомный случай заболевания COVID-19 в группе вакцинированных и 60 случаев — среди людей из группы плацебо.

ZyCoV-D содержит кольцевые нити ДНК (т. н. плазмиды), кодирующие шипиковый белок SARS-CoV-2, а также промоторную последовательность для включения гена. Как только плазмиды попадают в ядра клеток, с них считывается мРНК, которая перемещается в цитоплазму и с которой начинается трансляция аминокислот для шипикового белка. Затем иммунная система организма запускает иммунный ответ против этого белка и образование специализированных иммунных клеток, способных противостоять инфицированию в будущем. На распад плазмиды обычно уходит несколько недель или месяцев, однако иммунитет сохраняется.

По словам Вайнера, разработка вакцин на основе ДНК и мРНК ведется с 1990-х годов. Джамиль отмечает существование проблемы в осуществлении механизма действия ДНК-вакцин, заключающейся в том, что они должны дойти до ядра клетки, в отличие от мРНК-вакцин, которым достаточно просто проникнуть в цитоплазму. Долгое время разработчики ДНК-вакцин и ученые в ходе клинических испытаний изо всех сил бились над проблемой стимуляции сильного иммунного ответа, поэтому к настоящему времени эти вакцины получили одобрение для использования только для животных, например, на лошадях.

Безинъекционная вакцина

Для решения данной проблемы ZyCoV-D вводится для накопления под кожей, а не глубоко в мышечных тканях. Подкожная зона изобилует иммунными клетками, способными поглощать инородные частицы, такие как молекулы вакцины, и осуществлять их процессинг. Джамиль отмечает, что это помогает осуществлять захват ДНК из вакцины клетками иммунной системы гораздо эффективнее, чем в мышечной ткани. Необычно то, что для введения вакцины используется безыгольное устройство, которое при прижатии к коже создает тонкую струю жидкости под высоким давлением, которая прокалывает эпидермис и ощущается человеком менее болезненно, чем инъекция.

Но, несмотря на бóльшую эффективность ZyCoV-D по сравнению с более ранними ДНК-вакцинами, для достижения своей первичной эффективности требуется минимум три дозы. По словам Джамиля, это, вероятно, представит трудность при введении вакцины в условиях продолжающейся пандемии.

Как отмечает Джамиль, несмотря на кажущуюся более низкую эффективность ZyCoV-D — она ниже 90 % или тех значений эффективности, которые достигаются при использовании мРНК-вакцин, — данные показатели несопоставимы. Испытания ZyCoV-D в Индии проводились ранее в этом году, когда доминирующее положение в человеческой популяции приобрел дельта-вариант SARS-CoV-2, тогда как испытания большинства мРНК-вакцин пришлись на период циркуляции менее трансмиссивных вариантов вируса. Исследователь продолжает, что эффективность против дельта-варианта существенна, что является хорошим признаком.

Некоторыми исследователями критиковалось отсутствие прозрачности в процессе одобрения препарата по той причине, что результаты испытаний поздних стадий еще не опубликованы. В компании Zydus Cadila сообщают о том, что испытания все еще продолжаются, и в ближайшее время будет представлен полный анализ для публикации. Представители компании заявляют о том, что введение первых доз в Индии начнется уже в сентябре, а к началу следующего года планируется произвести около 50 миллионов доз.

Будущее развитие ДНК-вакцин

По всему миру ведется разработка нескольких ДНК-вакцин против SARS-CoV-2, в механизмах которых применены различные антигены и механизмы доставки (см. таблицу 1). Два препарата из их числа уже вступили в финальную стадию испытаний: один — разрабатываемый японской компанией AnGes, расположенной в Осаке; другой — компанией Inovio Pharmaceuticals в Плимуте, штат Пенсильвания (в его разработке принимал участие Вайнер). Путь введения вакцины фирмы Inovio — подкожный; для введения применяется специальное устройство, которое нарушает целостность кожного покрова серией коротких электрических импульсов для формирования пор в клетках, через которые могут проникнуть частицы вакцины.

Таблица 1 | ДНК-вакцины, находящиеся на стадии клинических испытаний

Несколько ДНК-вакцин против SARS-CoV-2 находятся на этапе ранних стадий испытаний; в их числе: одна — разрабатываемая южнокорейской биотехнологической компанией GeneOne Life Science в Сеуле, и другая — проект тайской фирмы BioNet в Бангкоке (в ее создании участвовал Ричмонд). Эта вакцина проходит I фазу испытаний в Австралии.

Но Ричмонд ожидает, что в скором времени появится значительно большее количество ДНК-вакцин против заболеваний, методов иммунизации которых в настоящее время нет. Число этих болезней велико: от цитомегаловирусных инфекций, которые могут передаваться плоду в период беременности, до инфекции, вызываемой респираторно-синцитиальным вирусом. Также разрабатываются или находятся на различных стадиях клинических испытаний ДНК-вакцины против вируса гриппа, вируса папилломы человека, ВИЧ и вируса Зика.

В ДНК-вакцинах может храниться большое количество генетической информации, что означает возможность кодирования крупных сложных белков или даже нескольких белков. Вайнер сообщает, что это предоставляет многообещающие возможности в качестве вакцин против рака. Данную возможность ученый исследует в своей собственной работе.

По его словам, сейчас удивительное время генетических технологий. Наконец-то появилась возможность продемонстрировать их потенциал.