Влияние натуральных киллеров на когнитивные функции

Одним из механизмов старения и нейродегенеративных заболеваний является накопление стареющих клеток; в то же время, их исчезновение способствует смягчению проявлений возрастного когнитивного снижения. В одной недавней работе авторы рассказывают, как в процессе старения изменения в клетках микроокружения в зубчатой извилине приводят к опосредованному NK-клетками уничтожению нейрогенных стареющих клеток, что проявляется снижением когнитивных способностей человека.

▶ Читайте также: Новые данные о функции тау-белка при нейродегенеративных заболеваниях
 

По всему миру растет ожидаемая продолжительность жизни населения. В то же время, когда человек доживает до преклонного возраста, возрастает риск развития хронических патологических состояний. Понимание общих закономерностей, формирующих возрастные заболевания, крайне необходимо для лечения этих состояний и увеличения продолжительности жизни. Такие механизмы, как нарушение активности иммунной системы и накопление стареющих клеток, находятся в центре внимания обширных исследований. Однако сходные ли функции у одних и тех же молекулярных и клеточных факторов старения во всех тканях и типах клеток? Джин с соавт. [1] сообщают о новой выявленной роли натуральных киллеров (NK-клеток) в процессе ускоренного старения мозга и подчеркивают, что не все ткани одинаково подвержены процессам старения.

Накопление стареющих клеток в тканях является одним из маркеров старения и способствует развитию возрастных патологий [2]. Эти стареющие клетки приобретают характерный секретом (совокупность всех секретируемых клеткой белков — прим. перев.), что привлекает иммунокомпетентные клетки и облегчает элиминацию последними стареющих клеток [3]. Однако в пожилом возрасте такое постоянное «очищение» тканей от стареющих клеток нарушается, что приводит к хроническому «стерильному» воспалению, что запускает повреждение структуры тканей и нарушение их функционирования [4]. Кроме того, на примере мышиных моделей удалось показать, что элиминация стареющих клеток ограничивает старение тканей и даже увеличивает продолжительность жизни [5] (см. рис. 1).
 

Некоторые иммунокомпетентные клетки выполняют важные функции в ткани мозга во взрослом организме, способствуя нейрогенезу и процессам обучения [6, 7]. Джин с соавт. [1] демонстрируют, что накопление и активация NK-клеток в случае нормального протекания процессов старения мозга ухудшает нейрогенез (рис. 1). С возрастом стареющие нейробласты накапливаются в зубчатой извилине и секретируют интерлейкин-27, который способствует местной экспансии и активации NK-клеток. Последние, в свою очередь, уничтожают стареющие нейробласты, что приводит к снижению когнитивных функций. Истощение пула NK-клеток значительно улучшает когнитивную функцию и синаптическую пластичность у старых мышей. Авторы предполагают, что «очищение» мозга от NK-клеток может служить в качестве терапевтического средства для улучшения когнитивных функций у пожилых людей. Тем не менее, остается неясным, почему нейробласты стареют и можно ли предотвратить данный процесс.

Также стареющие клетки накапливаются при возрастных нейродегенеративных заболеваниях (рис. 1). Например, они накапливаются при болезнях Паркинсона и Альцгеймера, а элиминация этих клеток на примере животных моделей (мыши) тормозит развитие этих заболеваний [8, 9]. Джин с соавт. [1] отмечают поразительное явление: несмотря на положительный эффект от исчезновения стареющих клеток в периферических тканях (и на примере животных моделей нейродегенеративных заболеваний), элиминация стареющих нейробластов в зубчатой ​​извилине посредством активированных NK-клеток приводит к снижению когнитивных функций и синаптической пластичности гиппокампа при нормальном старении. Объяснением такому поразительному различию в биологии стареющих клеток в тканях нормального мозга и в мозге, подверженном нейродегенеративным заболеваниям, а также на периферии может служить сама природа стареющих клеток. Хотя клетки микроокружения нейронов влияют на количество стареющих клеток при нейродегенеративных заболеваниях, нейробласты являются основным типом клеток, у которых развиваются признаки старения в ходе этого нормального процесса. У этих стареющих клеток останавливается рост, наблюдается повышенная экспрессия провоспалительных молекул и активность SA-β-gal (β-галактозидаза, ассоциированная со старением) [10]. Пока неясно, являются ли эти признаки старения обычными маркерами клеточного старения и накопления повреждений ДНК. Однако нейробласты в процессе созревания превращаются в функционирующие нейроны [11]. Следовательно, элиминация этих клеток, даже в их старческом состоянии, может нарушать нейрогенез и нейропластичность в стареющем мозге.

Различия между патологическими состояниями и нормальным старением не ограничены только природой стареющих клеток. Сходные между собой механизмы взаимодействия стареющих и иммунокомпетентных клеток могут иметь разные эффекты с учетом различий микроокружения. В периферических тканях стареющие клетки подвергаются иммунному надзору, в ходе которого за счет привлечения и активации иммунных клеток (например, NK-клеток) происходит «очищение» тканей от них [12]. При старении снижается активность и цитотоксичность NK-клеток в периферических тканях, что способствует развитию возрастных патологий, ухудшению состояния здоровья и укорочению продолжительности жизни [4]. Активация периферической иммунной системы усиливает элиминацию стареющих клеток и ограничивает повреждение тканей [13] (рис. 1). Также NK-клетки могут уничтожать стареющие клетки в головном мозге по определенному механизму. Джин с соавт. [1] показывают, что NK-клетки накапливаются в ткани стареющего мозга в области зубчатой ​​извилины, но не в прилегающих областях, и экспрессируют соединения, вовлеченные в процессы дальнейшей активации и усиления цитотоксичности NK-клеток. Такое пространственное распространение клеток и их активация опосредованы локальными факторами и стареющими нейробластами. При рассмотрении всех перечисленных выше факторов кажется, что нейрогенная ниша в зубчатой ​​извилине создает уникальное микроокружение, способствующее накоплению NK-клеток и их пагубному влиянию на стареющий мозг.

Одной из новых стратегий сохранения здоровья и долголетия является устранение стареющих клеток фармакологическим путем, при котором определенные вещества могут вызывать гибель стареющих клеток (т. н. сенолитики) [14]. Воздействие сенолитиками на стареющие клетки оказывает значительное благотворное влияние на ограничение возрастных патологий в периферических органах [2], поэтому важно понять, может ли данный подход быть реализован в контексте возрастных нейродегенеративных заболеваний. В контексте исследования Джин с соавт. [1] необходимо строго регулировать, какие стареющие клетки должны удаляться. В первую очередь, необходимо различать стареющие клетки в периферических тканях и в ЦНС. Такой избирательности действия можно достичь путем применения сенолитиков, не проникающих через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Такие соединения будут уничтожать стареющие клетки только в периферических тканях, что не должно оказывать пагубного влияния на процесс старения мозга. Наоборот, это может поддерживать работу мозга, защищая ЦНС от травм или нейродегенеративных заболеваний [15] (рис. 1).

Поиск потенциально лучших сенолитиков для точечного воздействия на определенные популяции стареющих клеток в головном мозге станет более сложной задачей. Он не ограничится поиском потенциальных средств для перорального приема, способных проникать через ГЭБ. Стареющие клетки в мозге являют собой крайне гетерогенную популяцию с четкими клеточно-специфическими эффектами. Уничтожение нейрогенных стареющих клеток приводит к снижению когнитивных функций [1], тогда как элиминация стареющих олигодендроцитов или астроцитов защищает от развития нейродегенеративных состояний [8, 9] (рис. 1). Таким образом, необходимо исследовать влияние каждого лекарственного средства на различные популяции клеток и патологические состояния. Несмотря на это, если стареющие клетки действительно являются активной движущей силой нейродегенерации, лечение определенными сенолитиками, которые не окажут разрушительного воздействия на нейробласты, приведет к разработке терапевтических методик для облегчения протекания этих разрушительных заболеваний.

В целом эффекты стареющих клеток разнообразны и зависят от конкретного типа. Эти клетки накапливаются с возрастом и в очагах нейродегенерации. Кроме того, природу этих клеток связывают с этиологией нейродегенеративных заболеваний, что подчеркивает вредную роль стареющих клеток для пожилого организма. С другой стороны, Джин с соавт. [1] своей работой представляют новый взгляд на возрастные изменения клеток микроокружения нейрогенной ниши, которые управляют иммуноопосредованным «очищением» от нейрогенных стареющих клеток, что приводит к когнитивным нарушениям. Дальнейшие исследования гетерогенности стареющих клеток и их клеточно-специфических особенностей позволят в целом лучше понять биологию старения, а также возрастных нейродегенеративных заболеваний. Несомненно, будут найдены приемлемые стратегии терапии этих заболеваний и увеличения продолжительности жизни человека.