Болезнь второго скелета: когда собственное тело становится клеткой
Прогрессирующая оссифицирующая фибродисплазия (ПОФ, болезнь Мюнхеймера, синдром каменного человека, болезнь второго скелета) — редкое генетическое заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, для которого характерны врожденные пороки развития больших пальцев стопы и прогрессирующая гетеротопическая оссификация, которая приводит к инвалидизации.
Распространенность ПОФ составляет один случай на два миллиона человек. Всего в мире насчитывается около 900 подтвержденных случаев.
Первое подробное описание больного с ПОФ содержится в переписке лондонского хирурга Джона Фреке и его друга Филдинга: «14 апреля 1736 года. К нам в госпиталь пришел мальчик четырнадцати лет, выглядящий здоровым, чтобы спросить нас, что нужно сделать, чтобы избавить его от множества больших опухолей на спине, которые появились около трех лет назад и продолжали расти во многих частях, как булка, преимущественно с левой стороны: они растут по всему позвоночнику от шеи до крестца. Они также исходят из каждого ребра его тела и, соединяясь вместе во всех частях его спины, подобно разветвлениям коралла, образуют как бы неподвижную костяную пару корсажа».
Дальнейшие этапы изучения заболевания также носили описательный характер. Так, в 1871 году Френкель впервые описал монофалангизм большого пальца стопы в качестве отдельной аномалии. Однако в 1879 году Гельферихом была описана ассоциация ПОФ и брахидактилии большого пальца стопы, что позволило выделить два отличительных признака данного заболевания — гетеротопическую оссификацию и врожденный порок развития больших пальцев стопы (рис. 1).
Рисунок 1 | Двусторонняя врожденная деформация больших пальцев стопы у 2-летнего ребенка с ФОП.
Гетеротопическая оссификация снижает качество жизни пациента, вызывая хроническую боль, дефекты роста, ограниченность движений. Наиболее часто поражаются шея, позвоночник и плечи (более 80 % случаев — у пациентов моложе 15 лет). Запястья, лодыжки, локти, колени, бедра и челюсть постепенно вовлекаются в процесс до 40 лет. Оссификация прогрессирует от верхних частей тела к нижнему, от проксимального конца к дистальному и от дорсального к вентральному, то есть от шеи, от позвоночника, от плеч к локтям (рис. 2). Таким образом, эти пациенты становятся прикованными к инвалидной коляске к третьему десятилетию жизни, и им требуется пожизненная помощь для повседневной деятельности. Средняя продолжительность жизни составляет около 40 лет.
Рисунок 2 | 3D-реконструкция низкодозной компьютерной томографии всего тела взрослого пациента с ПОФ
Одним из наиболее известных людей с ПОФ является Гарри Истлак, родившийся в 1933 году в Филадельфии. Он ничем не отличался от остальных детей, разве что большие пальцы ног были деформированы и искривлены, но тогда на это не обратили внимание (рис. 3).
Рисунок 3 | Отпечаток стопы Гарри
Когда Гарри было 5 лет, он сломал ногу, играя с сестрой. Перелом не сросся должным образом, а бедро и колено начали костенеть. Как и у всех пациентов с ПОФ, травма явилась триггером для гетеротопической оссификации в месте повреждения, но на тот момент диагноз у Гарри поставлен не был. В течение нескольких следующих лет ситуация только усугублялась, и наросты появлялись вдоль спины, шеи, груди и ягодиц. Ему сделали операцию по удалению костных наростов, но они снова появились в еще большем количестве, чем раньше. На данный момент известно, что методы лечения или диагностики, такие как удаление избыточной кости и биопсия могут вызвать ятрогенные повреждения, которые ускоряют гетеротопическую оссификацию. Когда Гарри было около 20 лет, его позвонки срослись, а мышцы спины окостенели, неподвижно зафиксировав позвоночник (рис. 4).
Рисунок 4 | Гарри Истлак, когда ему было 25 лет, и его скелет
По мере прогрессирования ПОФ Гарри становилось все труднее самостоятельно обслуживать себя и ему требовалась помощь для ежедневного посещения туалета, кормления, одевания и передвижения. В конце своей жизни он мог стоять с посторонней помощью и передвигаться с помощью трости. Гарри Истлак умер за шесть дней до своего 40-летия от пневмонии. Он завещал свою историю болезни и тело для научных исследований ПОФ. Сегодня скелет хранится в музее Муттера Колледжа врачей Филадельфии. Скелет Гарри почти полностью сросся воедино. При этом их как будто бы два: один — сформировавшийся в эмбриональном периоде, а второй — в результате постнатальных обострений ПОФ.
В 2006 году начался новый этап изучения ПОФ: была открыта мутация в рецепторе BMP I типа ACVR1, являющаяся причиной наследственной и спорадической прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии. Данное открытие послужило основой для разработки новых методов в диагностике и изучении ПОФ. Были разработаны модели животных, идентифицированы клетки-предшественники.
Все эти достижения позволяют стать ближе к разработке нового эффективного лечения и подарить больным ПОФ надежду на лучшее будущее.
Источники
- Kaplan F. S. The skeleton in the closet //Gene. – 2013.
- Kaplan F. S., Chakkalakal S. A., Shore E. M. Fibrodysplasia ossificans progressiva: mechanisms and models of skeletal metamorphosis //Disease models & mechanisms. – 2012.
- Qi Z. et al. Fibrodysplasia ossificans progressiva: basic understanding and experimental models //Intractable & rare diseases research. – 2017.
- Agrawal U., Tiwari V. Fibrodysplasia Ossificans Progressiva //StatPearls Publishing, 2021.
- Smilde B. J. et al. Monitoring and management of fibrodysplasia ossificans progressiva: Current perspectives //Orthopedic Research and Reviews. – 2022.
