Миметики ГПП-1: перспектива настоящих и будущих клинических исследований в контексте метаболической дисфункции

Согласно существующим на данный момент рекомендациям, к осложнениям, связанным с ожирением, должны применяться методы органоспецифической терапии. Использование препаратов, которые выступают агонистами рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1), в том числе и тех, которые стимулируют рецепторы других гормонов с анорексигенным эффектом, приводит к существенному снижению массы тела. Это крайне важно для людей с различными осложнениями, связанными с ожирением, и в этой сфере проводится много испытаний. Эти средства позволяют лечить осложнения ожирения, устраняя их причину.

Ожирение — это хроническое прогрессирующее заболевание, которое приводит к полиорганной дисфункции и ухудшению качества жизни [1]. Клинические руководства преимущественно сконцентрированы на органоспецифическом лечении осложнений, связанных с ожирением (например, положительное постоянное давление в дыхательных путях при синдроме обструктивного апноэ сна или же назначение фармакотерапии, влияющей на состояние сосудов при артериальной гипертонии). Напротив, применение методов лечения, нацеленных непосредственно на снижение массы тела, таких как бариатрическая хирургия и препараты-агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (АР ГПП-1), связано как со снижением веса, так и с преимуществами для всего организма в целом [2].

Наблюдается устойчивый рост числа лекарств, которые работают как агонисты рецепторов ГПП-1, при приеме которых снижение массы тела достигается за счет подавления аппетита. Благодаря достижениям в области биохимии пептидов и молекулярной биологии [3], перечень этих препаратов расширился и пополнился отдельными соединениями, которые выступают как агонисты по отношению к другим рецепторам анорексигенных гормонов, помимо ГПП-1. К ним относятся тирзепатид (дополнительно стимулирует рецепторы желудочного ингибиторного полипептида, GIP), сурводутид (миметик и глюкагона, и ГПП-1; на этапе разработки), а также ретатрутид (экспериментальный препарат, также тройной агонист рецепторов инкретинов). Аналогичным образом в ходе текущих испытаний тестируется сочетанное введение семаглутида и кагрилинтида (CagriSema), длительно действующего аналога амилина, еще одного анорексигенного гормона. Применение этих препаратов теоретически обеспечит более выраженное снижение веса, по сравнению с использованием только миметиков ГПП-1; это изучается на примерах многих экспериментальных групп людей с осложнениями, связанными с ожирением [2] (рис. 1).

Использование АР ГПП-1 у пациентов с метаболической дисфункцией началось в 2005 году с одобрения использования эксенатида (синтетической формы пептида эксендина 4) для применения у лиц с диабетом 2 типа (СД 2) Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) США [4]. Первые АР ГПП-1 (на основе эксендина 4) приводили лишь к минимальному снижению веса и никак не влияли на риск тяжелых нежелательных кардиальных событий (major adverse cardiac events, MACE). Тем не менее уже доказано, что несколько лицензированных и коммерчески доступных АР ГПП-1 (лираглутид, дулаглутид и семаглутид (только для подкожных инъекций)) обладают кардио- и нефропротекторным эффектом у лиц с СД 2 [4]. Продолжаются испытания по изучению влияния приема пероральной формы семаглутида, тирзепатида и орфорглипрона на риск сердечно-сосудистых событий у людей с СД 2. На сегодняшний день тирзепатид является лицензированным препаратом с наибольшей эффективностью как для снижения гликемии, так и для снижения веса при диабете 2 типа, что было продемонстрировано в ходе исследования SURMOUNT-2, в котором участники были рандомизированы на группы приема тирзепатида 10 мг (n = 312), тирзепатида 15 мг (n = 311) или плацебо (n = 315). По сравнению с плацебо, прием тирзепатида 10 мг и 15 мг соответственно привел к изменениям различий в лечении в −1,55 % (95 % ДИ от −1,74 до −1,37) и −1,57 % (от −1,76 до −1,37) — для HbA1c, и –9,6 % процентных пунктов (от –11,1 до –8,1) и –11,6 % процентных пунктов (от –13,0 до –10,1) — для параметра «снижение веса» [5]. Согласно результатам исследований II фазы предполагается аналогичное снижение уровня HbA1c и массы тела в контексте нескольких разрабатываемых препаратов: орфорглипрона (следует отметить, что его применение сопровождалось менее выраженной потерей веса), CagriSema (кагрилинтид/семаглутид), сурводутида и ретатрутида; хотя из-за недостаточной продолжительности испытаний их максимальные эффекты неизвестны [2].

Вскоре после того, как лираглутид был одобрен для лечения диабета 2 типа, в 2014 году, этот препарат стал первым АР ГПП-1, одобренным для контроля массы тела на постоянной основе. Вслед за одобрением лираглутида последовали аналогичные меры в отношении семаглутида и тирзепатида (оба препарата для подкожного введения). Следует отметить, что более выраженное устойчивое снижение массы тела наблюдалась у людей с ожирением без диабета 2 типа по сравнению с лицами с диагностированным диабетом 2 типа; например, в исследовании SURMOUNT-1 оцениваемая разница в лечении составила −17,8 процентных пункта (−19,3 до −16,3) при самой высокой дозе тирзепатида 15 мг (n = 630) по сравнению с плацебо (n = 643) [6]. Аналогичная потеря веса наблюдалась и в случае с препаратами, находящимися в разработке, в исследованиях II фазы, такими как сурводутид и ретатрутид, хотя и без стадии плато, что предполагает более выраженную максимальную потерю веса [2]. Семаглутид, вводимый подкожно, является единственным препаратом, который, как было показано в исследовании SELECT (n = 17 604) [7], снижает частоту MACE у людей с ожирением и сердечно-сосудистыми заболеваниями без сахарного диабета 2 типа. Однако в настоящее время тирзепатид, CagriSema, сурводутид и ретатрутид проходят исследования III фазы.

Многочисленные исследования III–IV фазы в группах населения с осложнениями, связанными с ожирением, продолжаются или к настоящему времени завершены. Действительно, препараты для снижения веса могут оказаться более полезными у этих групп населения, в первую очередь потому, что снижение веса может привести к уменьшению выраженности любых симптомов осложнений ожирения; во-вторых, люди с осложнениями, связанными с ожирением, подвержены более высокому риску смертности и/или дальнейших осложнений, чем люди с только лишь ожирением [1].

Клинические испытания АР ГПП-1 все чаще проводятся у людей с метаболически-ассоциированным стеатогепатитом (МАСГ). Результаты испытаний с использованием лираглутида и семаглутида продемонстрировали, что применение АР ГПП-1 связано с большей вероятностью разрешения МАСГ и меньшим риском прогрессирования фиброза [8]. Несмотря на это, статистически значимого улучшения течения фиброза при МАСГ от использования этих препаратов не наблюдалось. Эти результаты свидетельствуют о том, что лираглутид и семаглутид останавливают или замедляют прогрессирование заболевания за счет уменьшения стеатоза и поражения печени (среди прочих предполагаемых механизмов [8]), но не оказывают явного влияния на то, чтобы повернуть вспять уже развившееся заболевание.

Коагонисты оказываются еще более перспективными средствами для людей с МАСГ, причем роль глюкагона, в частности, в этой патофизиологической цепи потенциально усиливается [8]. В связи с вероятным отсутствием рецепторов ГПП-1 в печени, преимущества миметиков ГПП-1 реализуются, по всей видимости, через косвенные механизмы. С другой стороны, глюкагон обладает хорошо известными прямыми функциями в печени: снижение накопления липидов в печени, увеличение интенсивности реакций в митохондриях и их функционирования, снижение окислительного стресса и уменьшение степени активации звездчатых клеток, что потенциально снижает их фиброзную реакцию на повреждение печени [8]. Эти преимущества коррелируют с успешным применением сурводутида в исследовании II фазы (n = 293), показывая значительное гистологическое улучшение MАСГ без усиления фиброза (у 43–62% испытуемых, получавших различные дозы сурводутида, по сравнению с 14% в группе плацебо; P < 0,001), при этом результаты также предполагают улучшение симптомов фиброза (34–36% в группе сурводутида, по сравнению с 22% у плацебо) [9]. Сурводутид является единственным коагонистом рецепторов глюкагона и ГПП1, который в настоящее время проходит испытание III фазы, однако несколько других препаратов демонстрируют многообещающие результаты во II фазе [8]. Аналогичным образом, тирзепатид также продемонстрировал преимущества в исследовании II фазы (n = 190); у 62% людей, принимавших 15 мг тирзепатида, наблюдалось разрешение МАСГ, по сравнению с 10% лиц из группы плацебо (разница 53%; 95% ДИ 37–69), и а у 51% наблюдалось улучшение течения фиброза без ухудшения состояния МАСГ (по сравнению с 30% из группы плацебо; разница 21%; 95% ДИ 1–42) [10]. Учитывая эти многообещающие результаты, весьма вероятно, что несколько препаратов на основе ГПП-1 будут одобрены для терапии МАСГ в течение следующих 5 лет.

Завершенные и продолжающиеся испытания III фазы, вероятно, изменят то, как лечится метаболическая дисфункция. Авторы прогнозируют, что АР ГПП-1, а также двойные и тройные агонисты, у которых общий субстрат с АР ГПП-1, станут ключевыми препаратами в руководствах разных клинических специальностей по лечению осложнений, связанных с ожирением. При этом лечение этих состояний будет в бОльшей степени направлено на их причину, а не просто симптоматическим. Несмотря на это, остается ряд проблем, таких как, побочные эффекты терапии АР ГПП1 (желудочно-кишечного характера), пути введения, стоимость лекарств, и персонализация назначения препаратов на основе ГПП-1 [2]. Хотя эти разработки, по всей вероятности, значительно улучшат жизнь людей с ожирением, не следует забывать, что ожирение — отнюдь не непредотвратимое заболевание, и для предотвращения случаев ожирения, так и для минимизации осложнений и тяжести заболевания у людей с уже диагностированным заболеванием, требуются усилия не только клиницистов, но и пациентов.