Решение загадок аденомиоза: перспективы и проблемы

Полноэкзомное секвенирование и технологии анализа единичных клеток предоставляют уникальную информацию о природе аденомиоза, раскрывая сложную филогенетическую взаимосвязь между эктопическим и эутопическим эндометрием и указывая на возможную роль сигнального пути пролактина в патогенезе заболевания. Однако эти достижения контрастируют с неудачей клинических испытаний агониста DRD2, что подчеркивает серьезные проблемы с при переходе к клиническим фазам.

Аденомиоз является вторым по распространенности заболеванием матки после миом; это эстроген-зависимое состояние, характеризующееся наличием эндометриоподобных клеток в миометрии, что вызывает дисменорею, тазовую боль, обильные менструальные кровотечения и субфертильность [1]. Несмотря на распространенность, заболевание изучено недостаточно: база данных PubMed включает всего 2278 публикаций с 1946 года по 7 ноября 2025 (по запросу «adenomyosis NOT endometriosis»). Вследствие этого, патогенез и патофизиология аденомиоза изучены тоже плохо, и для лечения аденомиоза не разработано ни одного специфического препарата [2], что делает лечение этого заболевания особенно сложным. Таким образом, аденомиоз остается загадочным заболеванием.

Прогресс в технологиях РНК-секвенирования единичных клеток (scRNA-seq) и полноэкзомного секвенирования (WES) позволяет нам лучше понять природу аденомиоза и эндометриоза, которые имеют много общего. С помощью WES удалось обнаружить ассоциированные с раком мутации и другие изменения в геноме, которые могут быть связаны с развитием аденомиоза, а также раскрыть филогенетические взаимосвязи между множественными очагами аденомиоза и эутопическим эндометрием. Технология scRNA-seq облегчает идентификацию различных типов клеток и сигнальных путей, а также может применяться для определения фенотипической и функциональной гетерогенности внутри этих типов клеток. Это открывает возможности для обнаружения новых мишеней для препаратов, систематизации и прогноза заболеваний.

В исследовании, опубликованном в августе 2025 года, Суда и коллеги провели WES и таргетное секвенирование полученных с использованием лазерной микродиссекции образцов эпителия эндометрия матки (эутопического) и эпителия аденомиоидных очагов (эктопического) от 21 пациентки с аденомиозом [3]. Чаще всего в эпителии эутопического эндометрия мутировали гены KRAS (47,2%), PIK3CA (37,8%), ARHGAP35 (28,3%), PIK3R1 (13,2%), PPP2R1A (13,2%) и FGFR2 (9,4%). В аденомиоидном эндометрии часто мутировали гены KRAS (34,1%), PIK3CA (12,2%), ARID1A (12,1%) и FBXW7 (9,8%). В исследовании также отмечали увеличение копийности хромосомы 1q в аденомиоидном эпителии, но не в эутопическом эпителии эндометрия у пациенток с аденомиозом [3]. Целью исследования был сбор дополнительных доказательств, в поддержку гипотезы эндометриального происхождения аденомиоидных очагов, однако его результаты не подтвердили эту гипотезу [3].

Отсутствие доказательств гипотезы в данном исследовании, возможно, неудивительно. Предыдущее исследование, проведенное той же группой, наглядно продемонстрировала прямую инвазию эндометриоидных желез в миометрий при аденомиозе [4], что позволяет предполагать местонахождение очага поражения в эндометрии. Однако остается неясным, происходит ли такая же инвазия при наружном аденомиозе [5]. Исследование, опубликованное в 2021 году, в котором также использовались методы WES и микродиссекции, было направлено на выяснение филогенетической связи между эпителием эутопического эндометрия и аденомиоидным эпителием. В результате было установлено, что оба типа тканей происходят от общих клеток-предшественников [6]. Хотя Суда и коллеги объяснили свои результаты наличием ассоциированных с раком генов с мутациями в "горячих точках", которые непригодны для филогенетического анализа [3], существует альтернативное объяснение: аденомиоидные очаги могут, по крайней мере частично, происходить из дедифференцированных Шванновских клеток после нарушения границы эндометрий-миометрий в результате хирургических манипуляций на матке [1]. Учитывая, что у 42,8% участниц исследования в анамнезе отмечено кесарево сечение или раскрытие шейки матки и кюретаж (выскабливание), которые являются известными факторами риска внутреннего аденомиоза [5], следует всерьёз рассмотреть такую возможность.

Помимо невыясненной функциональной роли увеличения копийности хромосомы 1q, остаётся неясным, является ли оно следствием самого аденомиоза или же результатом других сопутствующих патологий матки: из троих участниц с этой хромосомной аберрацией у двух были миомы, а у одной — эндометриоз [3]. Фактически, у 57,1% пациенток (12 из 21) были миомы, у 23,8% — эндометриоз, а у 9,5% был диагностирован рак [3]. Тщательное изучение полученных данных показало, что наличие миомы, скорее всего, связано с мутацией KRAS в эпителии эутопического эндометрия. Это позволяет предположить, что сочетание аденомиоза исключительно с миомой может повышать частоту мутаций KRAS.

За последние несколько лет исследования scRNA-seq значительно расширили горизонты в этой области. В одном из выдающихся исследований, опубликованном в этом году, выявлено пять основных типов клеток в эпителии эутопического эндометрия как при аденомиозе, так и без него: эпителиальные клетки, фибробласты (в том числе фибробласты, экспрессирующие компонент комплемента 7 (Fib_C7), децидуальные стромальные клетки 1 типа (ds1), децидуальные стромальные клетки 2 типа и предецидуальные стромальные клетки), перициты, эндотелиальные клетки и иммунные клетки [7]. Среди эпителиальных клеток наименее дифференцированными оказались клетки с высоким уровнем продукции внеклеточного матрикса, которые совместно экспрессируют как эпителиальные, так и стромальные маркеры и вовлечены в организацию или связывание внеклеточного матрикса. Эти клетки продемонстрировали сильную восприимчивость к гормонам и по мере прогрессирования заболевания приобретали все более фибробластоподобные характеристики, особенно у пациенток с более длительным течением заболевания заболевания (>2 лет по сравнению с периодом ≤2 лет) [7], что согласуется с феноменом эпителиально-мезенхимального перехода, задокументированным при развитии аденомиоза [1].

Фибробласты продемонстрировали наиболее заметное увеличение воспалительного потенциала [7]. Клетки Fib_C7 из очагов поражения имели самые высокие показатели фиброза, особенно у пациенток с более длительным течением заболевания (>2 лет по сравнению с периодом ≤2 лет) [7]. Этот результат согласуется с трансдифференцировкой фибробластов в миофибробласты и прогрессирующим фиброгенезом при аденомиозе [1]. Кроме того, фибробласты ds1 проявили высокий провоспалительный потенциал.

Клеточный состав различных типов тканей различался [7]. Доля эндотелиальных клеток была выше в очагах поражения, указывая на активный ангиогенез. В то же время количество эпителиальных клеток и фибробластов было ниже по сравнению с контрольным эндометрием и эутопическим эндометрием пациенток с аденомиозом. Однако среди фибробластов в очагах поражения наблюдалось увеличение числа клеток Fib_C7, а эпителиальные клетки с высоким уровнем продукции внеклеточного матрикса чаще выявлялись как в эутопическом, так и в эктопическом эндометрии пациенток с аденомиозом, особенно при длительном течении заболевания (>2 лет).

Примечательно, что в очагах поражения как для клеток с высоким уровнем внеклеточного матрикса, так и для клеток ds1 показано повышение активности сигнального пути пролактина. Введение пролактина повышало уровень воспалительных цитокинов, а также увеличивало пролиферативный потенциал и выживаемость стромальных клеток в эктопических очагах [7]. В подтверждение патогенетической роли: у трансгенных мышей с гиперэкспрессией пролактина спонтанно развивался аденомиоз. Трансплантация гипофиза в матку индуцировала местную гиперпродукцию пролактина, что приводило к возникновению аденомиоза в течение 6 месяцев [7]. Точечное лечение антителами к рецептору пролактина (PRLR) уменьшало тяжесть заболевания у мышей с индуцированным аденомиозом [7], что говорит о терапевтическом потенциале антагонизма PRLR.

Хотя это исследование, вместе с предыдущей работой [8], убедительно доказывает роль пролактина в патогенезе аденомиоза у грызунов, важно отметить, что для человека нет каких-либо эпидемиологических данных, подтверждающих роль гиперпролактинемии (которая встречается редко) в развитии большинства случаев аденомиоза у людей. Терапевтический потенциал антагонизма PRLR также следует оценивать с осторожностью, поскольку его эффективность была продемонстрирована в модели на мышах с искусственной местной гиперпродукцией пролактина. Разработка препаратов для лечения эндометриоза и аденомиоза также была сопряжена с неудачами [2]. Более того, оценку эффективности дополнительно усложняет отсутствие динамической характеристики в исследовании. Предстоит выяснить, приведет ли антагонизм PRLR к уменьшению размеров очагов поражения у человека, как это наблюдалось у мышей. Это имеет особое значение, поскольку у мышей отсутствует менструация, которая усиливает прогрессирование очагов из-за повторяющегося повреждения и восстановления тканей [1]. Важно отметить, что аденомиоидные очаги прогрессируют до фиброза [1], что сопровождается уменьшением васкуляризации, снижением экспрессии рецепторов прогестерона, а также усилением эпигенетических изменений [2], из-за чего возникают значительные трудности с доставкой лекарств к тканям-мишеням [2].

В опубликованном в марте 2025 г. исследовании QLARITY [9] показано, что применение вагинального кольца, содержащего агонист дофаминового рецептора D2 (DRD2), не приводило к уменьшению размера очагов и не облегчало симптомы при эндометриозе или аденомиозе, что подчеркивает сложности разработки лекарств в этой области. Несмотря на многообещающие доклинические и клинические исследования, демонстрирующие терапевтический потенциал агонистов DRD2 в лечении аденомиоза [10], в этой работе не было обнаружено статистически значимой разницы между исследуемыми группами с точки зрения изменения размера очагов и симптоматики [9]. Как и предполагалось, после того как очаги поражения фиброзируются, дальнейшее подавление ангиогенеза может не оказывать на них существенного влияния. В этом случае на ранней стадии (с активным ангиогенезом) вагинальное кольцо с агонистами DRD2 может быть эффективно, но более фиброзированные очаги могут хуже отвечать на терапию [2]. Этот неудачный опыт особенно показателен, поскольку агонисты DRD2 (каберголин, бромокриптин) широко используются для лечения гиперпролактинемии.

Хотя передовые технологии анализа генома и единичных клеток расширили наше представление об аденомиозе, прояснив его мутационный ландшафт и клеточную гетерогенность и указав на новые пути, такие как сигнальный путь пролактина, это заболевание по-прежнему остается большой загадкой. Текущая обстановка в науке, хоть и обнадеживает, но и выявляет серьезные проблемы: различные подтипы заболевания и, вероятно, множественность их патогенеза, невозможность реконструкции филогенетических деревьев для различных клеток и тканей, искажающее влияние сопутствующих гинекологических патологий и, что наиболее важно, непреодолимый барьер для внедрения терапии в клинику, создаваемый прогрессирующим фиброзом очага поражения, который, вероятно, препятствует доставке лекарств. Таким образом, будущие исследования должны не только продолжать разгадывать загадку патогенеза и патофизиологии аденомиоза, но и непосредственно решать ключевую задачу проведения терапевтических вмешательств.