Эндокринный контроль регенерации скелетных мышц
Регенерация мышц основана на тонко настроенной системе передачи гормональных сигналов, регулирующей активность мышечных стволовых клеток. В данной статье рассматривается, как с помощью целенаправленной эндокринной модуляции анаболические, катаболические, иные метаболические и стрессовые гормоны влияют на функцию мышечных стволовых клеток и процесс восстановления мышц. В публикации подчеркивается терапевтический потенциал этих гормонов в борьбе со старением, травмами и заболеваниями, сопровождающимися атрофией мышц.
Скелетные мышцы обладают замечательной способностью к регенерации после повреждений или травм, в том числе вызванных физической нагрузкой. Процесс регенерации в первую очередь обеспечивается мышечными стволовыми клетками (MuSC). Эти клетки находятся в специализированной нише между базальной мембраной и мышечными волокнами, где они остаются в состоянии покоя до активации под действием травмы или стресса. При активации MuSC пролиферируют и дифференцируются в миогенные клетки-предшественники, которые сливаются для восстановления поврежденных мышечных волокон или формирования новых; при этом часть [оставшихся] MuSC самообновляется для пополнения пула стволовых клеток. Процесс регенерации сложно регулируется локальными взаимодействиями между различными типами клеток в мышечной нише, в том числе макрофагами, мезенхимальными и сосудистыми клетками [1], а также гормональными сигналами, которые совместно координируют процесс восстановления. Гормоны играют центральную роль в модуляции активности MuSC, регулируя состояние покоя, активацию, дифференцировку и самообновление в ответ на физиологические потребности, такие как физические нагрузки или травмы. Однако нарушения регуляции гормональных сигнальных путей, вызванные старением, хроническим стрессом или метаболическими и генетическими нарушениями, могут нарушить функцию MuSC, приводя к мышечной дегенерации и таким состояниям, как саркопения или мышечная атрофия.
Традиционно гормоны определялись как сигнальные молекулы, секретируемые железами и транспортируемые через кровоток к отдаленным органам-мишеням. Современные исследования расширили это определение, включив в него сигнальные молекулы, продуцируемые различными типами клеток: мышечными (миокины), жировыми (адипокины) и иммунными (цитокины). Они действуют системно, связываясь со специфическими рецепторами и регулируя физиологические процессы. Эти сигнальные молекулы влияют не только на функцию MuSC, но и оказывают более широкое воздействие, затрагивая клеточную и молекулярную среду, необходимую для эффективного восстановления мышц. Список гормонов и цитокинов, участвующих в регенерации мышц, а также механизмы их действия представлены в дополнительной таблице 1. Понимание этих расширенных гормональных сетей дает критически важное представление о том, как эндокринные сигналы регулируют функцию MuSC и регенерацию мышц. Это также подчеркивает терапевтический потенциал гормональной модуляции для сохранения мышечной функции и улучшения восстановления при старении, регенерации после травм и нервно-мышечных заболеваниях.
Таблица 1. Гормоны, механизмы их действия и роль в регенерации мышц.
Анаболические гормоны играют центральную роль в восстановлении и регенерации мышц, способствуя активации MuSC, синтезу белка и росту миофибрилл. Ключевым регулятором регенерации мышц, балансирующим анаболические и катаболические процессы, является инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1). IGF-1 усиливает синтез белка, подавляет его деградацию и способствует пролиферации и дифференцировке MuSC [2]. Было показано, что постоянное высвобождение IGF-1 улучшает миогенез, ангиогенез и разрешение воспаления, что делает его перспективным терапевтическим средством при потере мышечной массы.
Механическая нагрузка, например, вызванная силовыми упражнениями, способствует активации MuSC и мионуклеарному росту (увеличению числа ядер в миосимпласте за счет слияния с ними спутниковых клеток), гипертрофии и восстановлению мышц [3]. Физические упражнения дополнительно усиливают регенерацию мышц за счет повышения уровня IGF-1 в крови и стимуляции вызываемого физическими упражнениями выделения гормонов, таких как иризин и остеокальцин, которые улучшают функцию митохондрий и снижают окислительный стресс [4]. Определенные диетические подходы, в том числе добавление белка, усиливают ответ MuSC за счет повышения экспрессии миогенного регуляторного фактора и улучшения функции миосателлитов как у молодых, так и у пожилых людей [5].
Гормон роста также оказывает заметное влияние на восстановление мышц. Соматотропин не только стимулирует выработку IGF-1, но и независимо от него способствует пролиферации и дифференцировке MuSC через путь PI3K–AKT–mTOR. Гормон роста также усиливает слияние миобластов через путь кальциневрин–NFATC2, стимулируя рост мышечных волокон [2]. Терапия с применением гормона роста продемонстрировала потенциал в противодействии саркопении, улучшении реиннервации мышц и поддержке функционального восстановления после повреждения нерва [2].
Половые гормоны, включая эстроген и тестостерон, также модулируют активность MuSC. Эстроген, действуя через эстрогеновый альфа-рецептор, предотвращает апоптоз миосателлитных клеток и поддерживает способность к регенерации [1]. Дефицит эстрогена, наблюдающийся, например, при менопаузе, приводит к уменьшению количества MuSC и нарушению самообновления, а также к снижению мышечной массы и силы. Кроме того, эстроген модулирует воспалительные реакции и усиливает пролиферацию MuSC; это было показано на мышах с овариэктомией, у которых недостаточность эстрогена приводит к нарушению регенерации мышц, усилению фиброза и изменению состава мышечных волокон [1]. Тестостерон способствует активации MuSC, гипертрофии мышечныйх волокон и ремоделированию внеклеточного матрикса, одновременно уменьшая фиброз и мышечную атрофию [1]. Он синергетически взаимодействует с IGF-1, усиливая анаболические эффекты [2]. Хотя терапия на основе тестостерона и селективные модуляторы андрогеновых рецепторов изучаются при состояниях, сопровождающихся атрофией мышц, их клиническое применение ограничивается вопросами безопасности [1].
Витамин D, действуя как стероидный гормон, влияет на функцию MuSC, гомеостаз кальция и воспаление. Дефицит витамина D связан с мышечной слабостью, нарушением регенерации мышц и фиброзом [6]. Хотя было показано, что прием витамина D улучшает восстановление мышц, слияние миобластов и синтез белка, чрезмерные его дозы могут ухудшить регенерацию [6], что подчеркивает необходимость оптимизации терапевтических стратегий.
В отличие от анаболических гормонов, катаболические гормоны, такие как глюкокортикоиды, негативно влияют на регенерацию мышц, нарушая функцию MuSC и способствуя мышечной атрофии. Хотя глюкокортикоиды обладают противовоспалительными свойствами, которые могут способствовать восстановлению сарколеммы при состояниях вроде мышечной дистрофии Дюшенна, их хроническое воздействие приводит к потере мышечной массы за счет активации катаболических путей, включая пути MuRF1 и атрогина-1 [6]. Глюкокортикоиды также подавляют пролиферацию и дифференцировку MuSC, ингибируя акирин-1 и стимулируя миостатин — член семейства TGF-β, который препятствует регенерации мышц через сигнальный путь SMAD2. Ингибирование миостатина, например, фоллистатином, приводит к увеличению мышечной массы, уменьшению фиброза и ускорению регенерации, а терапия на основе фоллистатина демонстрирует перспективность в лечении мышечной дистрофии и саркопении [2, 6].
Метаболические гормоны, в частности инсулин и тиреоидные гормоны, регулируют поглощение глюкозы, энергетический обмен и функцию митохондрий — все эти аспекты необходимы для восстановления мышц. Инсулин усиливает активацию и регенерацию MuSC, тогда как при сахарном диабете происходит нарушение восстановления мышц [2]. Важную роль в регенерации мышц также играют тиреоидные гормоны. Локально продуцируемый трийодтиронин (Т3) регулирует активность MuSC и функцию митохондрий, тогда как инактивация Т3 йодтирониндейодиназой 3-го типа (DIO3) поддерживает раннюю пролиферацию MuSC до дифференцировки [7]. Нарушения в передаче сигналов тиреоидных гормонов связаны с задержкой восстановления мышц и нарушением дифференцировки [7].
Стресс и иммунорегулирующие гормоны, включая окситоцин, адреналин и мелатонин, также влияют на регенерацию мышц, модулируя привлечение иммунных клеток, активацию MuSC и ремоделирование внеклеточного матрикса. Окситоцин усиливает активацию и дифференцировку MuSC, одновременно ослабляя фиброз; при этом снижение уровня окситоцина с возрастом способствует нарушению восстановления мышц [8]. Адреналин с помощью сигнальных путей β2-адренорецепторов регулирует состояние покоя MuSC через сосудистую нишу [9]. Мелатонин защищает MuSC от окислительного стресса, усиливает функцию митохондрий и способствует активации MuSC, улучшая регенерацию мышц при старении и метаболических нарушениях [10].
Воздействие на гормональные пути может омолаживать MuSC, открывая возможности для терапии заболеваний скелетных мышц. Несмотря на достижения в понимании эндокринной регуляции регенерации мышц (Дополнительная таблица 1), в вопросе лечения таких состояний, как потеря мышечной массы, мышечные дистрофии и саркопения, сохраняются клинические трудности. Хотя IGF-1, гормон роста и эстроген стимулируют функцию MuSC, практическое применение этих результатов для эффективной терапии осложнено системной ролью гормонов и потенциальной токсичностью, вариабельностью реакции пациентов и сложностями, связанными с доставкой гормонов. Дальнейшие исследования должны быть направлены на совершенствование стратегий адресной доставки, оптимизацию режимов дозировки и разработку комбинированных терапевтических методов для улучшения восстановления мышц. Объединение эндокринологии, регенеративной медицины и биоинженерии может привести к появлению новых терапевтических стратегий, направленных на улучшение функции мышц и более эффективное противодействие дегенерации.
