Окситоцин: основы

В процессе понимания исследователями действия окситоцина на мозг, он лишается своей репутации простого гормона любви.

В апреле 2011 Robert Froemke и его команда перепрограммировали мозги девственной мыши однократной инъекцией окситоцина.

Перед инъекцией самки были безразличны к крикам беспокойного детеныша и даже проявляли агрессию. Однако после инъекции окситоцина поведение мышей стало больше соответствовать материнскому - например, они начали подбирать пищащих мышат. Froemke, нейробиолог из New York University’s Langone Medical Center in New York City, исследовал мозги животных, чтобы разобраться, что произошло.

Сперва у мышей возникали беспорядочные нервные импульсы, когда они слышали писк детенышей. Затем, по мере поступления окситоцина, сигнал стал более упорядоченным, с паттерном, типичным для материнского мозга. Исследование показало неожиданный характер воздействия гормона на поведение нейронов. «Окситоцин помогает трансформировать мозг, заставляя его отвечать на (тот) зов детенышей», - по словам Froemke.

Окситоцин был в центре внимания нейробиологов еще с 1970-ых годов, когда первые работы показали, что он может вызывать материнское поведение и социальную адаптацию у разных видов. Вовлеченность гормона в целый спектр социальных взаимодействий, включая моногамию у полевок, связь матери с детенышем у овец и даже доверие у людей, создала окситоцину репутацию «hug hormone». «Люди просто решили, что это молекула, отвечающая за привязанность, гормон любви, таков распространенный взгляд в популярной прессе», - по словам  Larry Young, нейробиолога из Emory University in Atlanta, Georgia , который изучал данную молекулу с 1990-ых годов.

Эта идея привела к попыткам некоторых клиницистов использовать окситоцин как лекарство для таких психиатрических состояний как расстройства аутистического спектра. Ранние испытания дали противоречивые результаты, и ученые сейчас пытаются достичь более глубокого понимания того, как окситоцин воздействует на мозг. Исследователи, такие как Froemke, показали, что гормон заставляет нейроны работать таким образом, чтобы усилить ответ на социально значимые сигналы, такие как зов о помощи или, возможно, выражения лица. Поэтому клинические исследователи начали волну амбициозных испытаний, чтобы узнать, может ли окситоцин помочь при расстройствах спектра аутизма.

Работа ученых ведет к более глубокому пониманию гормона и его действия на поведение, к уточнению результатов множества проведенных опытов. Young добавляет: «Область изучения окситоцина созрела и поспела достаточно, чтобы вовлечь в работу исследователей из традиционно далеких областей науки, продвигая его вперед».

Ускоритель родов

История окситоцина начинается с 1900 годов, когда биохимики обнаружили вещество из задней доли гипофиза, способное усиливать родовые схватки и лактацию. Когда ученые обнаружили гормон, ответственный за этот эффект, они назвали его окситоцин, с греческого «быстрое рождение». Окситоцин преимущественно вырабатывается гипоталамусом; в 1970х, исследования показали, что окситоцин-продуцирующие нейроны посылают сигналы через мозг, дав основания предполагать, что гормон играет определенную роль в регулировании поведения.

В значимом эксперименте 1979 года Cort Pedersen и Arthur Prange из University of North Carolina in Chapel Hill показали, что окситоцин способен инициировать материнское поведение у девственных крыс: животные начинали строить гнезда, ласкать незнакомых крысят и даже возвращать потерянных крысят в гнезда.

Исследователи также показали, что сигналинг окситоцина в мозге полевки (Microtus ochrogaster) помогает животным формировать долговременные пары – редкость среди млекопитающих. В 2012 исследователи обнаружили аналог окситоцина у круглых червей Caenorhabditis elegans, у которых он помогает животным найти и узнать своих.

«Это очень древняя молекула», - говорит Sue Carter, нейробиолог из Indiana University in Bloomington, чья лаборатория является первопроходцем в изучении окситоцина у полевок. «Во время эволюции он служил разным целям, и поэтому почти все исследователи, которые искали эффект окситоцина на социальное поведение, что-нибудь нашли».

Остается много загадок о роли гормона у млекопитающих. Окситоцин трудно определить в мозгу, чтобы точно знать, где, когда и как много его выделяется; также ученые не до конца понимают, каким образом он изменяет поведение. «На что следует обратить внимание, так это на более фундаментальную роль, которую играет окситоцин в мозге», по словам Young. Стремление определить роль окситоцина увеличивалось по мере усиления движения в нейробиологии по определению цепей, которые необходимы для производимых мозгом операций. «Это тот уровень, который критичен для понимания того, как мозг контролирует поведение», по словам Thomas Insel, директора US National Institute of Mental Health in Bethesda, Maryland, который изучал действие окситоцина на полевках.

В Langone Froemke сфокусировался на цепях, которые контролируют материнский ответ на писк детенышей – поведение, которое помогает самкам возвращать беспомощных новорожденных, потерявшихся в процессе переноски гнезда на новое место. Он сконцентрировался на слуховой коре левого полушария, участке мозга, который, как считается, вовлечен в обнаружение ультразвукового писка детенышей.

Работа Froemke, опубликованная в апреле,показала, что окситоцин временно подавляет работу тормозных нейронов – тех, которые уменьшают нейрональную активность – что позволяет возбудительным клеткам отвечать сильнее и надежнее. «Наша гипотеза состоит в том, что девственный мозг защищен, заингибирован, а создание устойчивой связи между писком детеныша и выделением окситоцина, позволяет изменить конфигурацию сети», - по словам Froemke. Гормон усиливает входящие сигналы и улучшает их распознавание, что очень важно (Возможно - говорит ученый – что тот же самый механизм может объяснить, почему некоторые матери чувствуют, что они «настроены» на плач своего ребенка).

«Это исследование является высшим достижением в данной области, соединяя разные уровни воедино: здоровое поведение, регион мозга и клеточный принцип», - по словам Richard Tsien, еще одного нейробиолога из Langone. Tsien в деталях изучил влияние окситоцина на нейрональные цепи, исследуя срезы гиппокампа, региона, ответственного за процессы обучения и запоминания. В исследовании, проведенном в 2013 году на крысах, команда Tsien обнаружила, что окситоцин селективно действует на тормозные вставочные нейроны, подавляя фоновый шум нейрональной цепи. «Окситоцин улучшал передачу сигнала, практически удваивая пропускную способность системы», - по словам Tsien. По факту, он вызывает рост сигнала и уменьшение шума.

Работы Froemke и Tsien укладываются в более широкую теорию: что окситоцин способствует социальному взаимодействию и узнаванию, усиливая ответ мозга на социально значимые знаки, звуки и прочие стимулы. Young показал, что гормон помогает мышам обращать внимание и распознавать запахи других мышей; другие исследователи обнаружили, что он улучшает способность людей распознавать лица.

Гормон действует не в одиночку. В 2013 нейробиолог Robert Malenka из Stanford University in California и его коллеги показали, что окситоцин действует совместно с нейротрансмиттером серотонином, и сокращает возбудимость нейронов в прилежащем ядре (nucleus accumbens), регионе мозга, ответственном за подкрепление. Этот процесс поддерживает предпочтение мышей возвращаться в среду, где они вступали в социальное взаимодействие с другими животными и получали подкрепление. «Окситоцин это часть системы», - по словам Carter, - «и это не просто какая-то молекула, она ответственна за регуляцию большого количества других систем».

Вещество само собой

Быстрая эволюция в исследованиях сопровождалась бумом клинического интереса. Окситоцин используется с 1950х, чтобы ускорить роды, поэтому многие исследователи считают его относительно безопасным.

Около 10 лет назад, психологические исследования показали, что разовые дозы окситоцина, введенные интраназально, могут влиять на различные аспекты поведения у здоровых взрослых. Люди, которые вдыхали окситоцин перед игрой в инвестиции, чаще доверяли свои  деньги незнакомцам, чем контрольные игроки. С увеличением дозы гормона также увеличивалось количество времени, которое люди тратили, смотря на область глаз на лице, а также способность понимать эмоциональное состояние по едва различимым изменениям в выражении лица.

Идея, что окситоцин является центральным звеном социального восприятия, сделала его привлекательным кандидатом для лечения психиатрических заболеваний, особенно расстройств спектра аутизма. Люди с этими расстройствами часто имеют трудности с социальным взаимодействием и коммуникацией, а также с правильной обработкой социальных стимулов – и ученые решили, что в теории окситоцин может обратить часть симптомов. Начиная с 2010 года начали появляться результаты, которые, казалось бы, поддерживают теорию: исследователи обнаружили, что разовый вдох окситоцина временно улучшает показатели, такие как эмпатия и социальная кооперация, у людей с расстройствами аутистического спектра.

«Люди были в восхищении», - вспоминает клинический нейробиолог Evdokia Anagnostou, которая  является кодиректором the Autism Research Centre at Holland Bloorview Kids Rehabilitation Hospital in Toronto, Canada. Однако, по словам Anagnostou, некоторые подготовительные шаги были пропущены, и исследователи бросились проверять окситоцин как психиатрическое лекарство. «Честно говоря, если бы мы провели испытания должным образом, мы бы не сделали это так, как получилось. Все произошло слишком быстро», - сказала она. Так как окситоцин прошел ранние, стандартные этапы разработки лекарства десятилетия назад, некоторые исследователи не проверили систематически различные дозы на возможность иметь различные психологические эффекты.

Многие ранние исследования о влиянии окситоцина на аутизм были ограниченными, потому что они оценивали только разовые дозы и малое количество участников, и последующие эксперименты с большими дозами не смогли воспроизвести такой же результат. В 2010, клинический психолог Adam Guastella из the University of Sydney in Australia изучал 16 подростков с расстройствами аутистического спектра и обнаружил, что разовая доза окситоцина помогла улучшить их способность оценивать эмоции других людей по их глазам. Однако, когда он попытался давать гормон дважды в день на протяжении двух месяцев, он не обнаружил каких бы то ни было значимых улучшений в социальном взаимодействии и восприятии. «Исследования показали ограниченный эффект окситоцина на улучшение течения психиатрических заболеваний», - по его словам. Guastella говорит, что потребуется время, чтобы разгадать до конца неврологические эффекты окситоцина. «Если мы хотим простого ответа, то мы его не получим».

Все в деталях

Таким образом, только некоторые исследования достоверно показывают связь между аутизмом с проблемами сигналлинга окситоцина. Одно из самых лучших свидетельств было получено в феврале от команды нейробиолога Daniel Geschwind of the University of California, Los Angeles. Его группа показала, что мыши с отсутствием копии Cntnap2 гена – который вовлечен в развитие небольшого количества форм аутизма – имели меньше окситоцин-содержащих нейронов в гипоталамусе и социализировались хуже, чем контрольные мыши. Получив ежедневные дозы окситоцина на протяжении двух недель, мыши вновь стали нормальными. «До этого не было свидетельств, что есть подтипы аутизма, связанные с недостатком окситоцина», - по словам Geschwind.

Его работа позволяет провести таргетную терапию. «Аутизм это высоко гетерогенное заболевание, но если мы сможем найти тех пациентов, у которых есть дефицит сигналлинга окситоцина, то мы сможем вылечить их с помощью этого гормона», - по словам Karen Parker, поведенческого нейробиолога из Stanford.

Были инициированы несколько обширных клинических испытаний, чтобы проверить эффективность окситоцина и терапий, основанных на применении окситоцина, в лечении расстройств аутистического спектра. Linmarie Sikich, детский психиатр из University of North Carolina возглавляет самое крупное из них. Sikich планирует задействовать 300 пациентов с расстройствами спектра аутизма, возрастом от 3 до 17 лет, и давать им окситоцин или плацебо на протяжении 6 месяцев, после 6 месяцев, в течение которых все будут получать окситоцин.

В отличие от предшествующих исследований, они будут включать людей с широким спектром симптомов – и одна из основных целей является задача нахождения факторов, которые влияют на то, будет ли человек отвечать на окситоцин. Sikich проанализирует множество тестов на когнитивные и социальные функции, а также соберет образцы крови для поиска биомаркеров, таких как уровень окситоцина и его рецепторов, которые ассоциированы с ответом. «Lin действительно пытается создать условия, при которых мы сможем изучать потенциальные эффекты окситоцина и делать это правильно», - по словам Carter.

Однако Carter и другие ученые обеспокоены тем, что родители детей с аутизмом уже используют окситоцин, хотя он еще не был тщательно проверен. «Мы до сих пор не понимаем, как гормон работает, и у нас нет информации, что происходит, когда его назначают регулярно», - по словам Carter. «Это не та молекула, с которой можно играть, назначая ее себе самостоятельно».

Некоторые работы указывают на темные стороны действия окситоцина. Группа Carter обнаружила, что разовая низкая доза, которую назначали детенышам полевок, улучшала формирование пар, когда они взрослели, однако более высокие дозы нарушали это поведение, возможно, потому что он начинал взаимодействовать с другими рецепторами. Кроме того, исследования на человеке показали, что разовая доза окситоцина в определенных контекстах может сделать их более агрессивными по отношению к аутсайдерам и соперникам. А у пациентов с психиатрическим расстройством, известным, как пограничное расстройство личности, окситоцин препятствует формированию доверия и кооперации.

По словам Young область изучения окситоцина только выиграет от коллаборации фундаментальных и клинических исследователей. Если фундаментальные ученые смогут понять, как окситоцин помогает мозгу обрабатывать социальные стимулы, это поможет разработать стимул в форме поведенческой терапии, которые вместе с гормоном будут изменять поведение, так же, как окситоцин и писк детенышей меняют поведение девственной мыши. «Я думаю, что будущее этих двух направлений зависит от их тесной коммуникации», - говорит Young.

Однако, задолго до этого, окситоцину потребуется ребрендинг. «Он не вызывает любви, так же, как и не вызывает огромного доверия», - говорит Guastella. «Наша проблема состоит в том, что мы ищем простого ответа: окситоцин работает или не работает в популяции людей или он вызывает или не вызывает определенный социальный процесс».

Но жизнь не такая простая штука. «Известно, что окситоцин воздействует на нейронные цепи по-разному, он не будет воздействовать на всех одинаково», - по словам Guastella. «Те вещи в биологии, которые мы изучаем, очень сложные».

Автор: Helen Shen, научный писатель из Sunnyvale, California.

Перевод: Василий Цветков

Оригинал статьи