Ген CDH1 (кодирует E-кадгерин )

Сигнальный каскад, активируемый е-кадгерином

Wnt и кадгериновый пути связаны с активностью бета-катенина, что способствует координации экспрессии генов и клеточной адгезии. Бета-катенин один из ключевых регуляторов Wnt-сигнального пути. Это путь включает в себя привязку Wnt-белков к рецепторам на клеточной поверхности.  При ответе на Wnt-сигналинг, бета-катенин переносится из цитоплазмы в ядро. Здесь, он активирует комплекс из Т-клеточного фактора и лимфоидного усиливающего фактора (T-cell factor/lymphoid enhancer factor complex), что приводит к транскрипции генов-мишеней.  Сюда относится и важный онкоген c-MYC, который обеспечивает процессы клеточной миграции, пролиферации, клеточного роста, и также может запускать апоптоз в отсутствии сигналов выживания (смотреть схема 2). Wnt-путь играет важную роль в период эмбрионального развития, контролируя клеточную миграцию, пролиферацию и адгезию. Уровень цитоплазматического бета-катенина, в свою очередь, контролирует адгезивные соединения клеток и содержание Е-кадгерина. Разрушение этих соединений приводит к изменению уровня бета-катенина и, таким образом, оказывается влияние на Wnt-сигнальный путь.    Стабильность адгезивных соединений и комплекса Е-кадгерин/бета-катенин изменяется уровнем фосфорилирования серина и треонина. Фосфорилирование серина и треонина бета-катенина или Е-кадгерина приводит к увеличению стабильности кадгерин-катенинового комплекса. Фосфорилирование тирозина в бета-катенине приводит к разрушению комплекса, и как результат, к потере адгезии между клетками. При этом повышается уровень цитоплазматического бета-катенина, что увеличивает активность Wnt-сигналинга; и это, к примеру, может повышать опухолевую инвазивность.

Эпителиально-мезенхимальный переход

ЭМП – важный эмбриональный процесс, который становится неконтролируемым в злокачественных новообразованиях. Эпителиальные клетки подвергаются множеству биохимических изменений и приобретают мезенхимально-клеточный морфотип. Этот процесс связан с потерей белков, в первую очередь Е-кадгерина. Мезенхимальные клетки высокоподвижные и обладают способностью к инвазии. Данное изменение морфотипа обратимо, и эпителиальные клетки, переместившись в отдаленные места, могут редифференцироваться и сформировать новые структуры. Однако, для того, что бы сделать это, эпителиальные клетки должны разрушить клеточную адгезию и переместиться через экстрацеллюлярный матрикс. Опухолевые клетки, которые подверглись ЭМП, увеличивают свою схожесть со стволовыми клетками, приобретая способность к самообновлению и к индукции опухолевого роста, что приводит к увеличению резистентности к химиотерапии. Неконтролируемый ЭМП приводит к опухолевой инвазии и распространению метастазов. Е-кадгерин не экспрессируется в мезенхимальных клетках, таким образом теряются клетка-клеточные контакты и усиливается Wnt-сигналинг. Более того, сама потеря Е-кадгерина может индуцировать ЭМП. Подавление Е-кадгерина в процессе ЭМП может быть связано с метилированием промотора или усилением работы транскрипционных репрессоров, в том числе и из семейств генов SNAIL и ZEB – «цинк-пальцевые» транскрипционные факторы. Изображение: British Medical Journal Роль бета-катенинов в Wnt сигнальном пути. Wnt-белок связывается с поверхностным рецептором семейства Фрицля. Это вызывает перемещение бета-катенина из цитоплазмы в ядро. Здесь он вызывает активацию TCF/LEF комплекса, что ведет транскрипции целевых генов, например c-MYC, что может приводить к клеточной миграции, клеточной пролиферации, клеточному росту или ингибированию апоптоза. Фосфорилирование тирозинкиназой комплекса Е-кадгерин/бета-катенин ведет к разрушению соединения с соседними клетками, и высвобождению свободного бета-катенина в цитоплазму, что активирует Wnt-сигнальный каскад. Микро-РНК важнейшие регуляторы генов на посттранскрипционном уровне. Члены семейства miR-200 играют критическую роль в процессах ЭМП, так, способствуя экспрессии ZEB1 и ZEB2, они усиливают прямую репрессию Е-кадгерина. Реэкспрессия Е-кадгерина приводит к обратной трансформации мезенхимальных клеток в эпителиальные (мезенхимально-эпителиальный переход). Это способствует росту опухоли в отдаленных от первичного очага местах. Действительно, имеются данные, демонстрирующие увеличение уровня Е-кадгерина в метастатических очагах в сравнении с первичной опухолью. Кроме того, Е-кадгерин активирует ERK MAP киназу и Akt/PKB сигнальный путь, обеспечивая выживание метастатических клеток карциномы в изменившемся микроокружении.

Е-КАДГЕРИН ПРИ РАКЕ

Функциональное значение Е-кадгерина предполагает, что если произойдет генетическое или эпигенетическое повреждение кодирующего гена (CDH1), то это может повлиять на опухолевую инвазию и распространение метастазов. Потеря  или снижение уровня экспрессии Е-кадгерина приводит к увеличению инвазивности опухолевой ткани. Действительно, ряд исследований показывает, что снижение экспрессии Е-кадгерина, приводит к потере гетерозиготности (LOH) в 16q22.1, инактивирующим мутациям, CpG-островковому гиперметилированию промотора гена CDH1 или же блокированию эспрессии CDH1, с помощью специфических транскрипционных факторов. Это наблюдается во многих эпителиальных опухолях, включая рак груди, панкреатическую протоковую аденокарциному, рак желудка и колоректальный рак, а так же при гепатоклеточной карциноме, плоскоклеточном раке кожи, раке головы и шеи, эзофагиальной карциноме, и при меланоме.

Е-кадгерин при раке молочной железы

Исходя из сказанного выше, можно сделать предположение, что снижение экспрессии Е-кадгерина приводит к возникновению рака молочной железы (РМЖ) путем потери 16q на ранних этапах и LOH в 16q. Сниженная экспрессия Е-кадгерина наблюдается при протоковом типе РМЖ, и практически всегда выявляется (>90%) при дольковом РМЖ. Такая функциональная потеря приводит к гомозиготной делеции CDH1, мутациям в CDH1, гиперметилированию CDH1 или транскрипционной инактивации. Инвазивный дольковый РМЖ часто связан с инактивирующими мутациями в комплексе с LOH  аллели CDH1. Еще большая потеря геторегенности наблюдается при инвазивном протоковом раке. Следовательно, потеря E-кадгерина может служить диагностическим маркером для обнаружения дольковой неоплазии и инвазивной дольковой карциномы. Пациенты с опухолями, имеющими пониженную экспрессию Е-кадгерина имеют более низкие значения показателей выздоровления и общей выживаемости. Смерти также ассоциированы с увеличением размера опухоли, более высоким гистологическим классом опухоли и развитием отдаленных метастазов. Кроме того, это может служить независимым прогностическим маркером при тройном негативном РМЖ. Интересно, что индуцированная экспрессия Е-кадгерина в опухолевых клетках приводит к подавлению их роста in vitro и in vivo у мышей, что возможно использовать в качестве терапевтического механизма.

Е-кадгерин при раке поджелудочной железы

Полная или частичная потеря экспресии наблюдается у 43% пациентов с протоковой панкреатической аденокарциномой. Эта экспрессия может использоваться в качестве прогностического индикатора, так как снижение экспресии коррелирует с показателем общей выживаемости при ППАК. Кроме того, in vitro была продемонстрирована роль Е-кадгерина в развитие химиорезистентности, путем повышения экспрессии ZEB1 (который подавляет Е-кадгерин и регулирует ЭМП). Показано, что ингибирование ZEB1 и увеличение уровня Е-кадгерина восставнавливает химиочувствительность клеток.

Е-кадгерин при раке желудка

Многие исследования рака желудка были сосредоточены на семейных случаях и на ассоциированных с ними генетическими мутациями. CDH1 мутации наиболее часто встречаются при диффузном раке желудка, регистрируясь в 50% наблюдений.  Повреждения CDH1, включая LOH, точечные мутации и гиперметилирование наблюдается в 29% случаев рака желудка без семейной истории.  Случаи с труктурным повреждением CDH1 демонстрируют худшие показатели выживаемости. Снижение уровня Е-кадгерина так же коррелирует с большей частотой смертности от инвазий, метастазов в лимфатические узлы и увеличения стадии заболевания. Согласно данным, в некоторых семьях с предрасположенностью к раку желудка, Е-кадгерин играет важную роль опухолевого супрессора, предотвращая развитие заболевания.

Е-кадгерин при колоректальном раке

Некоторые исследования демонстрируют, что колоректальный рак связан с потерей Е-кадгерина. Помимо этого, увеличение опухолевой инвазивности ассоциировано с низким уровнем miR-200. Снижение Е-кадгерина связано с усилением опухолевого роста, периневральной инвазией и ухудшением прогноза. Кроме того, пациенты  с хорошим ответом на химиотерапию показывали восстановление уровня Е-кадгерина, в сравнении с пациентами без ответа на лечение.

Онкогенная роль Е-кадегина

В то время, как роль Е-кадгерина в качестве опухолевого супрессора продолжает изучаться, появились данные о его онкогенной активности через алттернативные пути сигналинга. Это относится к карциноме молочной железы, раку яичников и глиобластоме. Например, рак яичников, как правило, не подвергается ЭМП, но имеет более эпителиальный фенотип на ранних стадиях опухолевого роста. Интересно, что при раке яичников наблюдается более высокая экспрессия Е-кагерина, чем в нормальной ткани яичника. В зависимости от клеточного окружения, этот онкогенный эффект может быть связан с лиганд-независимой активацией EGFR или с активацией PI3K/AKT. Таким образом, Е-кадгерин может приводить к образованию прочных клетка-клеточных соединений в некоторых опухолях, тем самым усиливая их рост  и увеличивая выживаемость. Перевод: Яценко Антон, e-mail:yaanton@vivaldi.net

Оригинал статьи

ССЫЛКИ 1 Gallin WJ, Edelman GM, Cunningham BA. Characterization of L-CAM, a major cell adhesion molecule from embryonic liver cells. Proc Natl Acad Sci USA 1983;80:1038–42. 2 Schuh R, Vestweber D, Riede I, et al. Molecular cloning of the mouse cell adhesion molecule uvomorulin: cDNA contains a B1-related sequence. Proc Natl Acad Sci USA 1986;83:1364–8. 3 Ogou SI, Yoshida-Noro C, Takeichi M. Calcium-dependent cell-cell adhesion molecules common to hepatocytes and teratocarcinoma stem cells. J Cell Biol 1983;97:944–8. 4 Yoshida-Noro C, Suzuki N, Takeichi M. Molecular nature of the calcium-dependent cell-cell adhesion system in mouse teratocarcinoma and embryonic cells studied with a monoclonal antibody. Dev Biol 1984;101:19–27. 5 Schmalhofer O, Brabletz S, Brabletz T. E-cadherin, β-catenin, and ZEB1 in malignant progression of cancer. Cancer Metastasis Rev 2009;28:151–66. 6 Berx G, Staes K, van Hengel J, et al. Cloning and characterization of the human invasion suppressor gene E-cadherin (CDH1). Genomics 1995;26:281–9. 7 Nollet F, Kools P, van Roy F. Phylogenetic analysis of the cadherin superfamily allows identification of six major subfamilies besides several solitary members. J Mol Biol 2000;299:551–72. 8 Blaschuk OW, Sullivan R, David S, et al. Identification of a cadherin cell adhesion recognition sequence. Dev Biol 1990;139:227–9. 9 Shapiro L, Fannon AM, Kwong PD, et al. Structural basis of cell-cell adhesion by cadherins. Nature 1995;374:327–37. 10 Yap AS, Niessen CM, Gumbiner BM. The juxtamembrane region of the cadherin cytoplasmic tail supports lateral clustering, adhesive strengthening, and interaction with p120ctn. J Cell Biol 1998;141:779–89. 11 Kemler R. From cadherins to catenins: cytoplasmic protein interactions and regulation of cell adhesion. Trends Genet 1993;9:317–21. 12 Nagafuchi A, Takeichi M. Cell binding function of E-cadherin is regulated by the cytoplasmic domain. EMBO J 1988;7:3679–84. 13 Nelson WJ, Nusse R. Convergence of Wnt, ß-catenin, and cadherin pathways. Science 2004;303:1483–7. 14 Gumbiner BM. Signal transduction of beta-catenin. Curr Opin Cell Biol 1995;7:634–40. 15 Taddei ML, Chiarugi P, Cirri P, et al. Beta-catenin interacts with low-molecular-weight protein tyrosine phosphatase leading to cadherin-mediated cell-cell adhesion increase. Cancer Res 2002;62:6489–99. 16 Behrens J, Vakaet L, Friis R, et al. Loss of epithelial differentiation and gain of invasiveness correlates with tyrosine phosphorylation of the E-cadherin/beta-catenin complex in cells transformed with a temperature-sensitive v-SRC gene. J Cell Biol 1993;120:757–66. 17 Hay ED. An overview of epithelio-mesenchymal transformation. Acta Anat (Basel) 1995;154:8–20. 18 Kalluri R, Weinberg RA. The basics of epithelial-mesenchymal transition. J Clin Invest 2009;119:1420–8. 19 Polyak K, Weinberg RA. Transitions between epithelial and mesenchymal states: acquisition of malignant and stem cell traits. Nat Rev Cancer 2009;9:265–73. 20 Acloque H, Adams MS, Fishwick K, et al. Epithelial-mesenchymal transitions: the importance of changing cell state in development and disease. J Clin Invest 2009;119:1438–49. 21 Thiery JP, Acloque H, Huang RY, et al. Epithelial-mesenchymal transitions in development and disease. Cell 2009;139:871–90. 22 Lombaerts M, van Wezel T, Philippo K, et al. E-cadherin transcriptional downregulation by promoter methylation but not mutation is related to epithelial-to-mesenchymal transition in breast cancer cell lines. Br J Cancer 2006;94:661–71. 23 Cano A, Perez-Moreno MA, Rodrigo I, et al. The transcription factor snail controls epithelial-mesenchymal transitions by repressing E-cadherin expression. Nat Cell Biol 2000;2:76–83. 24 Bolos V, Peinado H, Perez-Moreno MA, et al. The transcription factor Slug represses E-cadherin expression and induces epithelial to mesenchymal transitions: a comparison with Snail and E47 repressors. J Cell Sci 2003;116:499–511. 25 Comijn J, Berx G, Vermassen P, et al. The two-handed E box binding zinc finger protein SIP1 downregulates E-cadherin and induces invasion. Mol Cell 2001;7:1267–78. 26 Hur K, Toiyama Y, Takahashi M, et al. MicroRNA-200c modulates epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) in human colorectal cancer metastasis. Gut 2013;62:1315–26. 27 Auersperg N, Pan J, Grove BD, et al. E-cadherin induces mesenchymal-to-epithelial transition in human ovarian surface epithelium. Proc Natl Acad Sci USA 1999;96:6249–54. 28 Yates CC, Shepard CR, Stolz DB, et al. Co-culturing human prostate carcinoma cells with hepatocytes leads to increased expression of E-cadherin. Br J Cancer 2007;96:1246–52. 29 Chao YL, Shepard CR, Wells A. Breast carcinoma cells re-express E-cadherin during mesenchymal to epithelial reverting transition. Mol Cancer 2010;9:179. 30 Wells A, Yates C, Shepard CR. E-cadherin as an indicator of mesenchymal to epithelial reverting transitions during the metastatic seeding of disseminated carcinomas. Clin Exp Metastasis 2008;25:621–8. 31 Zhai B, Yan HX, Liu SQ, et al. Reduced expression of E-cadherin/catenin complex in hepatocellular carcinomas. World J Gastroenterol 2008;14:5665–73. 32 Shirahama S, Furukawa F, Wakita H, et al. E- and P-cadherin expression in tumor tissues and soluble E-cadherin levels in sera of patients with skin cancer. J Dermatol Sci 1996;13:30–6. 33 Field JK. Oncogenes and tumour-suppressor genes in squamous cell carcinoma of the head and neck. Eur J Cancer B Oral Oncol 1992;28B:67–76. 34 Ling C, Raasch JL, Welham NV. E-cadherin and transglutaminase-1 epithelial barrier restoration precedes type IV collagen basement membrane reconstruction following vocal fold mucosal injury. Cells Tissues Organs 2011;193:158–69. 35 Molina-Ortiz I, Bartolome RA, Hernandez-Varas P, et al. Overexpression of E-cadherin on melanoma cells inhibits chemokine-promoted invasion involving p190RhoGAP/p120ctn-dependent inactivation of RhoA. J Biol Chem 2009;284:15147–57. 36 Dutrillaux B, Gerbault-Seureau M, Zafrani B. Characterization of chromosomal anomalies in human breast cancer. A comparison of 30 paradiploid cases with few chromosome changes. Cancer Genet Cytogenet 1990;49:203–17. 37 Lakhani SR, Collins N, Stratton MR, et al. Atypical ductal hyperplasia of the breast: clonal proliferation with loss of heterozygosity on chromosomes 16q and 17p. J Clin Pathol 1995;48:611–15. 38 de Deus Moura R, Wludarski SC, Carvalho FM, et al. Immunohistochemistry applied to the differential diagnosis between ductal and lobular carcinoma of the breast. Appl Immunohistochem Mol Morphol 2013;21:1–12. 39 Droufakou S, Deshmane V, Roylance R, et al. Multiple ways of silencing E-cadherin gene expression in lobular carcinoma of the breast. Int J Cancer 2001;92:404–8. 40 Batlle E, Sancho E, Franci C, et al. The transcription factor snail is a repressor of E-cadherin gene expression in epithelial tumour cells. Nat Cell Biol 2000;2:84–9. 41 Berx G, Van Roy F. The E-cadherin/catenin complex: an important gatekeeper in breast cancer tumorigenesis and malignant progression. Breast Cancer Res 2001;3:289–93. 42 Dabbs DJ, Schnitt SJ, Geyer FC, et al. Lobular neoplasia of the breast revisited with emphasis on the role of E-cadherin immunohistochemistry. Am J Surg Pathol 2013;37:e1–e11. 44 Rakha EA, Abd El, Rehim D, et al. E-cadherin expression in invasive non-lobular carcinoma of the breast and its prognostic significance. Histopathology 2005;46:685–93. 45 Tang D, Xu S, Zhang Q, et al. The expression and clinical significance of the androgen receptor and E-cadherin in triple-negative breast cancer. Med Oncol 2012;29:526–33. 46 Meiners S, Brinkmann V, Naundorf H, et al. Role of morphogenetic factors in metastasis of mammary carcinoma cells. Oncogene 1998;16:9–20. 47 Hong SM, Li A, Olino K, et al. Loss of E-cadherin expression and outcome among patients with resectable pancreatic adenocarcinomas. Mod Pathol 2011;24:1237–47. 48 Gao L, Antic T, Hyjek E, et al. Immunohistochemical analysis of E-cadherin and zeste homolog 2 expression in endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration of pancreatic adenocarcinoma. Cancer Cytopathol 2013. 49 Jamieson NB, Carter CR, McKay CJ, et al. Tissue biomarkers for prognosis in pancreatic ductal adenocarcinoma: a systematic review and meta-analysis. Clin Cancer Res 2011;17:3316–31. 50 Arumugam T, Ramachandran V, Fournier KF, et al. Epithelial to mesenchymal transition contributes to drug resistance in pancreatic cancer. Cancer Res 2009;69:5820–8. 51 Berx G, Becker KF, Hofler H, et al. Mutations of the human E-cadherin (CDH1) gene. Hum Mutat 1998;12:226–37. 52 Guilford P, Hopkins J, Harraway J, et al. E-cadherin germline mutations in familial gastric cancer. Nature 1998;392:402–5. 53 Gayther SA, Gorringe KL, Ramus SJ, et al. Identification of germ-line E-cadherin mutations in gastric cancer families of European origin. Cancer Res 1998;58:4086–9. 54 Richards FM, McKee SA, Rajpar MH, et al. Germline E-cadherin gene (CDH1) mutations predispose to familial gastric cancer and colorectal cancer. Hum Mol Genet 1999;8:607–10. 55 Corso G, Carvalho J, Marrelli D, et al. Somatic mutations and deletions of the E-cadherin gene predict poor survival of patients with gastric cancer. J Clin Oncol 2013;31:868–75. 56 Guo Y, Yin J, Zha L, et al. Clinicopathological significance of platelet-derived growth factor B, platelet-derived growth factor receptor-beta, and E-cadherin expression in gastric carcinoma. Contemp Oncol (Pozn) 2013;17:150–5. 57 Elzagheid A, Buhmeida A, Laato M, et al. Loss of E-cadherin expression predicts disease recurrence and shorter survival in colorectal carcinoma. APMIS 2012;120:539–48. 58 Lee SJ, Choi SY, Kim WJ, et al. Combined aberrant expression of E-cadherin and S100A4, but not beta-catenin is associated with disease-free survival and overall survival in colorectal cancer patients. Diagn Pathol 2013;8:99. 59 Nakamoto K, Nagahara H, Maeda K, et al. Expression of E-cadherin and KRAS mutation may serve as biomarkers of cetuximab-based therapy in metastatic colorectal cancer. Oncol Lett 2013;5:1295–300. 60 Gallo D, Ferlini C, Scambia G. The epithelial-mesenchymal transition and the estrogen-signaling in ovarian cancer. Curr Drug Targets 2010;11:474–81. 61 Sundfeldt K, Piontkewitz Y, Ivarsson K, et al. E-cadherin expression in human epithelial ovarian cancer and normal ovary. Int J Cancer 1997;74:275–80. 62 Rodriguez FJ, Lewis-Tuffin LJ, Anastasiadis PZ. E-cadherin’s dark side: possible role in tumor progression. Biochim Biophys Acta 2012;1826:23–31.